背靠背两篇《Cell》身体抗感染免疫分子也作用大脑，引起焦虑

对一种名为IL-17的细胞因子的新研究增加了越来越多的证据，证明免疫分子可以影响疾病期间的行为。

　　

细胞因子是一种免疫分子，在人体抵御感染的过程中发挥着重要作用，有助于控制炎症并协调其他免疫细胞的反应。越来越多的证据表明，其中一些分子还能影响大脑，从而在生病时导致行为变化。

来自麻省理工学院和哈佛医学院的两项新研究，重点关注一种名为IL-17的细胞因子，进一步证实了这一点。研究人员发现，IL-17作用于两个不同的大脑区域——杏仁核和体感皮层——产生两种截然不同的效果。在杏仁核中，IL-17会引发焦虑情绪，而在皮层中则促进社交行为。

这些发现表明，免疫系统和神经系统紧密相连，麻省理工学院皮科瓦学习与记忆研究所成员、大脑与认知科学副教授、也是这些研究的资深作者之一的Gloria Choi表示。

“当你生病时，你的内在状态、情绪和行为状态会发生如此多的变化，这不仅仅是身体疲劳那么简单。这与大脑有关。”她说。

哈佛医学院免疫学副教授Jun Huh也是这两项研究的资深作者，这两项研究今天发表在《Cell》杂志上。其中一篇论文由皮科瓦研究所研究科学家Byeongjun Lee和前皮科瓦研究所研究科学家Jeong-Tae Kwon主导，另一篇由哈佛医学院博士后Yunjin Lee和皮科瓦研究所博士后Tomoe Ishikawa主导。

行为效应

Choi和Huh多年前就开始关注IL-17，当时他们发现它与一种被称为发热效应的现象有关。大规模的自闭症儿童研究表明，对于其中许多人来说，当他们发烧时，其行为症状会暂时减轻。

2019年的一项小鼠研究中，Choi和Huh表明，在某些感染情况下，IL-17被释放并抑制大脑皮层的一个小区域，即S1DZ。这个区域的神经元过度激活会导致小鼠出现类似自闭症的行为症状，包括重复行为和社交能力下降。

“这种分子成为了一个连接免疫系统激活（表现为发热）与大脑功能变化以及动物行为变化的纽带。”Choi说。

IL-17有六种不同的形式，还有五种不同的受体可以与之结合。在他们这两篇新论文中，研究人员着手绘制这些受体在大脑不同部位的表达情况。这一绘图显示，一对被称为IL-17RA和IL-17RB的受体存在于皮层中，包括之前研究人员确定的S1DZ区域。这些受体位于接受本体感觉输入并参与控制行为的神经元群体中。

当一种名为IL-17E的IL-17与这些受体结合时，神经元的兴奋性降低，从而导致2019年研究中观察到的行为效应。

“我们已经证明对行为缓解必不可少的IL-17E，实际上几乎完全像一种神经调节剂那样发挥作用，它会立即降低这些神经元的兴奋性。”Choi说，“因此，有一种免疫分子在大脑中作为神经调节剂发挥作用，其主要功能是调节神经元的兴奋性。”

Choi推测，IL-17最初可能作为一种神经调节剂进化而来，后来被免疫系统征用以发挥促进炎症的作用。这一观点与之前的研究一致，即在秀丽隐杆线虫中，IL-17在免疫系统中没有任何作用，而是作用于神经元。在秀丽隐杆线虫中，IL-17促进聚集，这是一种社交行为。此外，在哺乳动物中，IL-17E实际上是由皮层的神经元产生的，包括S1DZ。

“有可能IL-17的几种形式最初进化主要是为了在大脑中作为神经调节剂发挥作用，也许后来被免疫系统征用，也作为免疫调节剂发挥作用。”Choi说。

引发焦虑

在另一篇发表于《Cell》杂志的论文中，研究人员探索了另一个他们发现存在IL-17受体的大脑区域——杏仁核。这个杏仁形状的结构在处理情绪方面发挥着重要作用，包括恐惧和焦虑。

研究表明，在一个被称为基底外侧杏仁核（BLA）的区域，IL-17RA和IL-17RE受体以一对的形式存在于一个特定的神经元群体中。当这些受体与IL-17A和IL-17C结合时，神经元变得更加兴奋，从而导致焦虑情绪增加。

研究人员还发现，出人意料的是，如果用阻断IL-17受体的抗体治疗动物，实际上会增加体内循环的IL-17C的数量。这一发现可能有助于解释在针对银屑病治疗的IL-17-RA受体靶向药物的临床试验中观察到的意外结果，特别是关于其对精神健康的潜在不良影响。

“我们推测，在这个患者群体中上调的IL-17配体可能会作用于大脑，引发自杀念头，而在动物中则表现出焦虑表型。”Choi说。

在感染期间，这种焦虑可能是一种有益的反应，使生病的个体远离其他人，以防止感染的传播，Choi推测。

“除了其主要的抗病原体功能外，免疫系统发挥作用的一种方式是控制宿主行为，以保护宿主本身以及宿主所属的群体。”她说。“免疫系统做到这一点的一种方式是利用细胞因子、分泌因子作为通信工具进入大脑。”

研究人员发现，具有IL-17受体的BLA神经元也具有IL-10受体，IL-10是一种抑制炎症的细胞因子。这种分子抵消了由IL-17产生的兴奋性，一旦焦虑不再有用，就给身体一种关闭焦虑的方法。

独特的行为

这两项研究共同表明，免疫系统，甚至单一家族的细胞因子，可以在大脑中产生多种效应。

“我们现在在两个不同大脑区域的不同神经元群体中发现了不同组合的IL-17受体，它们调节着非常不同的行为。一种实际上是积极的，增强了社交行为，而另一种则是消极的，引发了焦虑表型。”Choi说。

她的实验室目前正在对IL-17受体的位置以及与之结合的IL-17分子进行进一步的绘图，重点关注S1DZ区域。最终，对这些神经-免疫相互作用的更好理解可能有助于研究人员开发治疗自闭症或抑郁症等神经系统疾病的新方法。

“这些分子由免疫系统产生这一事实为我们提供了一种影响大脑功能的新方法，作为治疗手段。”Choi说。“与其直接针对大脑，我们是否可以考虑对免疫系统做些什么？”

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