J Virol | 蓝柯研究组揭示宿主抗流感病毒新机制

　　

近日，高致病性病毒与生物安全全国重点实验室蓝柯教授研究组在国际学术期刊Journal of Virology发表题为Restriction of influenza A virus replication by host DCAF7-CRL4B axis的研究论文，揭示了宿主DCAF7-CRL4B轴在抗流感病毒感染中的功能机制。

根据世界卫生组织的报告，季节性流感每年造成约300万-500万重症病例和29万-65万人死亡，对人类健康造成严重影响。流感病毒（Influenza virus）属于正粘病毒科，是一种包膜病毒，其基因组由分节段的单链负义RNA组成。流感病毒聚合酶（RdRp）是一个三聚体复合物，包含两种碱性蛋白–聚合酶碱性蛋白1（polymerase basic protein 1，PB1）和聚合酶碱性蛋白2（polymerase basic protein 2，PB2），以及一种聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA），病毒聚合酶活性对甲型流感病毒（IAV）的复制至关重要，是病毒致病性和毒力的关键决定因素。近年来，研究揭示宿主因子可以直接或间接地调控流感病毒聚合酶活性。这些宿主因子不仅可以影响流感病毒的复制，还能决定病毒的宿主范围和致病性。因此，深入挖掘能够调控流感病毒聚合酶复合物的关键宿主因子，并探讨其具体调控机制，对于理解病毒-宿主相互作用网络、丰富病毒复制与转录的调控事件、提供新的抗病毒靶点等具有重要价值。

该研究通过质谱数据分析和克隆表达筛选鉴定出宿主抗IAV感染的限制因子DCAF7。过表达、小分子干扰RNA敲低和敲除回补感染实验证实DCAF7能显著抑制流感病毒H1N1和H3N2的复制。进一步研究发现，DCAF7通过与病毒聚合酶亚基互作并特异性降解PA，进而降低病毒RdRp的活性，限制IAV的复制和转录。而且，DCAF7不影响聚合酶PB1和PB2亚基的稳定性。DCAF7作为底物识别受体，与CRL4B E3复合物形成完整的CRL4B^DCAF7 E3泛素连接酶，促进病毒聚合酶PA亚基K609位点的K48多聚泛素化及降解。特异性的Cullin-RING E3连接酶（CRLs）抑制剂MLN4924能够上调PA的蛋白水平和病毒聚合酶活性，并在小鼠体内促进IAV的复制，造成更严重的肺组织损伤。相反地，Etoposide（依托泊苷）能够激活CUL4B并促进PA的泛素结合及降解，并在体内外抑制IAV的复制，从而减轻病毒导致的小鼠肺组织损伤。有趣的是，在IAV感染过程中，病毒编码的NS1蛋白能下调DCAF7的表达，从而拮抗宿主的抗病毒作用，维持病毒自身复制。

武汉大学医学研究院博士研究生余雷为论文的第一作者，蓝柯教授和吴叔文副教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1128/jvi.00133-25