丙酮酸激酶 M2（PKM2）激活：重塑 CD8 T 细胞线粒体，提升抗肿瘤免疫治疗效能

为探究线粒体对 T 细胞功能及免疫治疗反应的调控机制，研究人员开展了丙酮酸激酶 M2（PKM2）激活影响 CD8 和嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞的研究。结果发现 PKM2 激活增强线粒体功能，提升抗肿瘤活性，还能增强抗 PD1 疗法效果，有望成为临床免疫治疗新策略。

　　丙酮酸激酶 M2（PKM2）激活可重编程 CD8 T 细胞中的线粒体，增强效应功能以及抗 PD1 疗法的疗效。线粒体对 T 细胞的功能和免疫治疗的反应起着调节作用。研究显示，PKM2 激活能增强 CD8 和嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞中依赖线粒体的效应功能。通过多组学和¹³C - 葡萄糖示踪研究发现，PKM2 激动作用改变一碳代谢，降低蛋氨酸水平，导致核 DNA 和线粒体 DNA 低甲基化，进而增强线粒体的生物合成和功能。PKM2 激活提高了 CD8 T 细胞的回忆反应和抗肿瘤功能，提升了过继细胞治疗效果。在临床前模型中，PKM2 激动剂诱导的 CD8 T 细胞依赖性抗肿瘤反应与抗程序性死亡 1（PD1）疗法协同作用。从免疫学角度来看，PKM2 激动剂促进效应 T 细胞的激活，同时减少肿瘤中 FoxP3⁺调节性 T 细胞（Treg）的数量。抗 PD1 联合疗法增加了肿瘤特异性激活的 CD8 T 细胞的频率。总之，PKM2 激动作用增强了支持细胞毒性的线粒体功能。因此，对 PKM2 进行药物靶向干预，可能成为增强过继细胞治疗、原位抗肿瘤免疫反应和免疫检查点阻断疗法的可行临床策略。