约翰霍普金斯团队发现治疗癌症的潜在新靶点QRICH1

SCIENCE IMMUNOLOGY: QRICH1 mediates an intracellular checkpoint for CD8+ T cell activation via the CARD11 signalosome

　　

T细胞信号传导是一系列精心安排的分子相互作用，它们将T细胞受体（TCR）接合转化为基因表达变化来影响功能。

约翰霍普金斯大学医学院的科学家们近日确定了QRICH1蛋白在TCR信号转导中的作用，这种蛋白质有望成为药物靶点来上调或下调T细胞的活化，以对抗癌症和自身免疫性疾病。

这项研究旨在推动免疫疗法的开发，利用人体免疫系统的力量来对抗疾病。免疫疗法通过加速肿瘤细胞死亡来治疗癌症，并通过抑制免疫系统攻击自身细胞来治疗自身免疫性疾病。

通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院生物化学系副教授Joel Pomerantz博士表示：“新靶点的发现可以对这些治疗方法进行调整，让它们更安全、更有效，这是一条大有前景的研究途径。”

这项研究成果于3月14日发表在《Science Immunology》杂志上。

据Pomerantz介绍，QRICH1蛋白是最近发现的CD8+细胞信号通路中的组分之一，CD8+细胞是免疫系统中具有杀伤功能的T细胞。之前的研究发现，QRICH1可调节T细胞的反应，这表明有望设计药物来控制这种蛋白质的活性。

在某些癌症中可利用QRICH1来增加T细胞的活化，从而更有效地对抗和杀死癌细胞。在自身免疫性疾病和某些血癌（包括白血病和淋巴瘤）中，T细胞的过度活化会导致疾病恶化，而QRICH1可以减缓T细胞的活化。

在这项新研究中，研究人员首先对小鼠进行遗传改造，使其缺乏QRICH1蛋白，然后通过实验证明该蛋白是CD8+ T细胞信号通路所必需的。

为此，他们从敲除QRICH1的小鼠体内提取T细胞，并对这些免疫细胞进行培养，培养皿中含有模拟癌细胞或病毒感染细胞的信号。

他们观察到，在缺乏QRICH1的细胞中，小鼠T细胞对感染细胞的反应活性有所上升。这种活性增加表明，QRICH1可作为“刹车”来减缓T细胞的活化，限制T细胞杀死感染细胞的能力。

研究人员进一步分析了T细胞如何应对自然发生的感染。在感染单核细胞增生李斯特菌的小鼠中，他们发现缺乏QRICH1的小鼠具有更强的免疫反应。

他们发现，QRICH1是CARD11信号传导的调节因子。QRICH1在TCR接合后以自调节的方式与CARD11结合，并负向调节CARD11信号传导，从而上调NF-κB。CARD11与QRICH1之间的这种相互作用可调节CD8+ T细胞的活化和功能。

Pomerantz表示，研究人员下一步打算研究缺乏QRICH1蛋白的T细胞如何对癌细胞做出反应。

研究人员认为，这项工作“增加了对控制免疫细胞活化的分子机制的见解，如果我们能了解它并找到针对它的药物，我们就能增强免疫功能，实现癌症等疾病的治疗”。