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胰腺癌（PDAC）预后差，现有治疗手段有限且缺乏有效预测生物标志物。研究人员整合单细胞（scRNA-seq）和 bulk RNA 测序数据，构建 DNA 损伤反应（DDR）相关预后模型。结果显示该模型能有效预测 PDAC 预后、免疫特征和治疗反应，为 PDAC 治疗提供新方向。
胰腺癌，一种令人闻风丧胆的恶性肿瘤，被称为 “癌症之王”。它的五年生存率极低，仅约 10% ，像一座难以攻克的大山横亘在医学领域。早期症状隐匿，等到发现时往往已错过最佳治疗时机，而且它对化疗、放疗等常规治疗手段有着很强的抵抗力，复发率也居高不下。目前，针对胰腺癌的个性化治疗还处于探索阶段，缺乏有效的预测生物标志物。在这样的困境下，为了找到突破点，复旦大学附属肿瘤医院等机构的研究人员开展了一项重要研究。
研究人员整合了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和 bulk RNA 测序数据，对胰腺癌进行了多组学研究。他们从多个数据库获取数据，通过一系列复杂的分析流程，最终构建了基于 DNA 损伤反应（DDR）相关基因的预后模型。这一模型在预测胰腺癌患者的预后、免疫特征以及治疗反应方面表现出色，为胰腺癌的治疗提供了新的思路和方向。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员开展这项研究用到的主要关键技术方法包括：从 GEO 数据库获取 scRNA-seq 数据集，从 TCGA 和 GTEx 数据库获取 bulk RNA-seq 数据；利用 R 包进行数据分析，如 Seurat 用于单细胞数据分析，limma 用于差异表达基因分析；通过 CIBERSORT 评估免疫浸润；运用单因素 Cox 回归和 LASSO 回归构建预后模型 。
研究结果如下：
- 鉴定具有活跃 DDR 的细胞亚群：通过对单细胞测序数据的分析，研究人员识别出 25 个细胞亚群，并鉴定出 478 个与 DDR 相关的基因。利用 AUCell 方法确定了活跃 DDR 的细胞亚群，发现肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞在 DDR 过程中可能发挥重要作用。对这些细胞亚群进行功能分析，发现其标记基因集在细胞外组织相关活动、神经活性配体 - 受体相互作用和癌症相关途径中显著富集，G2/M 检查点途径也显著富集。此外，通过对 PDAC 样本的 bulk RNA 测序分析，发现了 3671 个差异表达基因（DEGs），其中 1422 个为差异活跃标记基因。
- 预后风险模型的开发与验证：通过单因素 Cox 分析和 LASSO 回归，研究人员确定了 16 个与胰腺癌预后相关的基因，并构建了预后风险模型。该模型在多个队列中表现良好，高风险组患者的总生存期明显短于低风险组。
- 模型风险评分与临床特征的关系：多因素 Cox 回归分析表明，风险评分（RS）可作为独立的预后指标。
- 模型的免疫细胞浸润特征：研究发现，高风险组和低风险组患者肿瘤微环境中免疫细胞的比例存在显著差异，免疫检查点与模型基因 CXCL9 密切相关。
- 药物敏感性和免疫治疗反应评估：低风险组对化疗药物更敏感，高风险组患者从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益更多。
- 不同风险组富集途径的差异：高风险组和低风险组在 KEGG 和 HALLMARK 途径富集上存在显著差异。
- LY6D 的功能验证：LY6D 在胰腺癌组织中高表达，敲低 LY6D 可诱导 DNA 双链断裂（DSBs），影响胰腺癌细胞的周期、凋亡和增殖，促进细胞增殖并减少凋亡。
研究结论和讨论部分表明，该研究构建的 DDR 相关预后模型为理解胰腺癌的分子机制、预测预后和指导治疗提供了有价值的见解。但研究存在一定局限性，如回顾性研究、样本量有限等，需要进一步验证。尽管如此，这项研究仍为胰腺癌的研究和治疗开辟了新的道路，有望推动胰腺癌治疗领域的发展，为患者带来新的希望。
