Results of the preclinical multicenter randomized controlled paclitaxel-induced neuropathy prevention replication study (PINPRICS)：探索化疗性神经病变防治新路径

化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是化疗常见且严重的副作用，现有防治手段有限。研究人员开展了 PINPRICS 试验，测试三种药物预防紫杉醇诱导的多发性神经病变的安全性和有效性。结果虽未达预期，但为未来多中心临床前试验提供了重要经验。

　　化疗在癌症治疗中占据重要地位，然而，其引发的周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）却成为一大棘手难题。CIPN 是许多细胞毒性药物常见且严重的副作用，就拿紫杉醇（Paclitaxel，PTX）来说，59 - 93% 接受其治疗的患者会出现 CIPN。目前，CIPN 的预防和因果治疗临床试验大多无果，治疗手段也仅局限于对症和支持治疗。在这样的困境下，开展针对 CIPN 防治的研究迫在眉睫。

德国多个研究机构（Charité - Universit?tsmedizin Berlin、University Hospital Essen、University Hospital Cologne 等）的研究人员共同开展了一项名为紫杉醇诱导神经病变预防复制研究（Preclinical Multicenter Randomized Controlled Paclitaxel-induced Neuropathy Prevention Replication Study，PINPRICS）的试验。该研究旨在测试三种药物（nilotinib、碳酸锂、IL - 6 中和抗体）预防紫杉醇诱导的多发性神经病变的安全性和有效性。遗憾的是，研究并未达到预期目标，nilotinib 与紫杉醇联合使用时出现毒性，导致试验分析效能不足，虽碳酸锂和 IL - 6 中和抗体有神经保护的趋势，但差异无统计学意义。不过，此次研究为未来多中心临床前试验的规划和实施提供了宝贵的经验教训，意义非凡。该研究成果发表在《BMC Research Notes》上。

研究人员为开展此项研究，运用了多个关键技术方法。首先是构建肿瘤异种移植模型，将 4T1 细胞（低免疫原性但高度恶性的人乳腺癌细胞）注射到雌性 BALB/c 小鼠的乳腺脂肪垫中，以此检测神经保护药物对紫杉醇抗肿瘤疗效的潜在影响。其次是行为分析，通过 rotarod 实验评估小鼠运动协调能力，利用 von Frey hair test 测定机械性异常疼痛。此外，神经传导研究也是重要手段，通过测量尾神经感觉神经动作电位（Sensory nerve action potential，SNAP）振幅的变化来量化神经损伤程度 。

下面来看具体的研究结果：

• PINPRICS 剂量确认（PINPRICS dose confirmation）：在剂量确认研究中，对三种潜在神经保护药物的不同剂量与载体对照组进行比较。结果发现，nilotinib 与紫杉醇联合治疗出现了超线性毒性，使用 nilotinib 的试验组动物出现严重不良反应甚至死亡。而其他实验组动物未出现明显毒性症状，体重也无异常变化。通过对 SNAP 振幅的分析，确定了后续研究中碳酸锂使用 2.6mg/kg BW 的低剂量，IL - 6 中和抗体使用中等剂量12。
• PINPRICS 预防研究（PINPRICS prevention study）：在预防研究中，使用移植了 4T1 乳腺癌细胞的 BALB/c 小鼠，并给予 PTX 治疗。由于 nilotinib 的毒性，原计划的 nilotinib 组被取消。研究发现，实验动物的肿瘤生长速度比预期快，许多动物因肿瘤生长过快提前死亡。虽然在一些指标上（如 SNAP 振幅、von Frey 值），碳酸锂和 IL - 6 中和抗体治疗组与对照组相比有一定差异，但均未达到统计学意义34。

综合研究结论和讨论部分，此次 PINPRICS 研究虽未成功验证神经保护联合用药的效果，但却意义重大。研究揭示了 nilotinib 与紫杉醇联合使用时的超线性毒性，这为后续药物联合使用的安全性评估敲响了警钟。同时，研究中 SNAP 测量标准差增加等问题，提示在未来多中心研究中，要更加谨慎地考虑实验设计和数据变异性。此外，研究中建立的组织架构、数据收集工具和盲法策略等为后续类似研究提供了可借鉴的经验。这些经验教训将有助于优化未来多中心临床前随机试验的设计和执行，推动化疗诱导神经病变防治领域的研究进展，为改善癌症患者的治疗体验和生活质量带来新的希望。