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这篇综述聚焦神经性疼痛（NP）治疗。单药治疗对 NP 的缓解率＜50%，常需多模式联合治疗。文章对比了加巴喷丁类与其他系统药物、加巴喷丁类与利多卡因贴片联合治疗的效果，发现后者能增效且减少不良反应，为 NP 治疗提供了重要参考。
### 神经性疼痛概述
神经性疼痛（Neuropathic Pain，NP）是由影响躯体感觉系统的病变或疾病直接导致的疼痛。其临床表现多样，像灼烧感、刺痛感、麻木、电击感、瘙痒以及对温度的不耐受等。NP 可继发于多种潜在疾病，从发病部位上可分为外周性和中枢性。外周性 NP 常见的有糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN）、化疗引起的周围神经病变、神经根性疼痛、术后慢性神经性疼痛、三叉神经痛和带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）；中枢性 NP（伤害感受性疼痛）则包括多发性硬化、中风后疼痛、脊髓损伤相关疼痛以及复杂区域疼痛综合征等。在人群中，NP 的患病率为 6.9 - 10%。
治疗现状与挑战
目前已有多个针对 NP 的治疗指南发布。一线和二线治疗推荐药物包括加巴喷丁类（如加巴喷丁或普瑞巴林）、三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）、5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin–Norepinephrine Reuptake Inhibitors，SNRIs）、外用利多卡因、外用辣椒素和阿片类药物。然而，不到 50% 的患者能通过这些单药治疗获得足够的疼痛缓解，部分原因在于疗效欠佳和（或）剂量限制性不良反应（Adverse Events，AEs）。
比如，一项大型回顾性分析发现，57% 接受加巴喷丁类药物治疗的 PHN 患者换用了其他疗法，34% 的患者添加了第二种疗法。而且，普瑞巴林患者中仅 69%、加巴喷丁患者中仅 14% 成功滴定至最低有效剂量，剂量不足也限制了疗效。对于单药治疗效果不佳的患者，治疗指南建议联合一线疗法或添加曲马多（一种合成阿片类药物）。因此，联合治疗在临床实践中越来越普遍。
不过，联合用药时副作用是个关键限制因素。用于治疗 NP 的系统药物，如 TCAs、SNRIs、加巴喷丁类和阿片类，常伴有中枢神经系统相关副作用，像嗜睡、头晕、镇静、口干等，且使用时还有诸多注意事项和警示。相比之下，利多卡因贴片主要是局部皮肤副作用，通常为轻至中度且短暂。联合使用两种系统药物存在药物 - 药物相互作用、药物 - 疾病相互作用以及全身副作用的风险，而外用药物全身暴露量极小，与系统药物联合使用能在降低全身相互作用风险的同时达到增效作用。
研究目的与方法
本次综述的主要原因有三点：其一，NP 单药治疗效果不理想，多数患者需要多模式联合治疗；其二，利多卡因贴片用于联合治疗时药物相互作用和全身副作用风险低，本研究想探究其与系统药物联合治疗是否比两种系统药物联合更有效且安全；其三，加巴喷丁类是常用的一线 NP 系统治疗药物，利多卡因贴片是常用的外用药物，研究对比了加巴喷丁类与其他系统药物、加巴喷丁类与利多卡因贴片联合治疗的疗效和副作用。
在研究方法上，作者参考了近期已发表的系统评价，以此来确定涉及加巴喷丁类与阿片类、加巴喷丁类与抗抑郁药联合治疗 NP 的研究。同时，搜索并回顾了加巴喷丁类与外用利多卡因贴片联合治疗的试验相关文献。
联合治疗研究结果
- 加巴喷丁类 + 阿片类：共找到 6 项联合治疗试验，涉及 931 名患者。这些试验的结果显示，联合治疗在疼痛缓解疗效上有好有坏。4 项研究表明联合治疗比单药治疗更有效，但另外 2 项研究却发现二者疗效并无差异。而且，联合治疗组的不良反应，尤其是头晕和嗜睡，在多数研究中更为常见，因不良反应导致的退出率也更高。
- 加巴喷丁类 + 抗抑郁药：对 3 项共 472 名患者的联合治疗试验进行了考察。其中 2 项使用 TCA 类抗抑郁药，1 项使用 SNRI 类抗抑郁药。2 项研究显示联合治疗疗效优于单药治疗，1 项研究则未发现差异。联合治疗组因不良反应导致的退出率更高，部分研究中还出现口干等不良反应更频繁的情况。
- 加巴喷丁类 + 利多卡因贴片：确定了 2 项相关研究。在第一项研究中，107 名对加巴喷丁单药治疗反应不完全的 NP 患者（包括 DPN、PHN 或下背痛患者），在继续加巴喷丁治疗的基础上，使用利多卡因贴片治疗 2 周。结果显示，联合治疗 2 周后，疼痛强度和疼痛缓解相关指标（如简明疼痛量表（Brief Pain Inventory，BPI）中最差疼痛、最轻疼痛、平均疼痛、当前疼痛和疼痛缓解评分）有显著改善，疼痛对日常活动、情绪、行走能力、正常工作、人际关系、睡眠和生活享受的干扰程度也有明显减轻。贴片耐受性良好，所有治疗相关不良反应均为轻至中度，且无药物相互作用导致不良反应的迹象。
第二项研究分两个阶段。第一阶段是普瑞巴林与 5% 利多卡因贴片的非劣效性研究，第二阶段是二者联合治疗研究。第一阶段，311 名 DPN 或 PHN 患者参与随机、开放标签、多中心的非劣效性试验，分别接受普瑞巴林或 5% 利多卡因贴片治疗 4 周。结果显示，利多卡因贴片组和普瑞巴林组分别有 66.4% 和 61.5% 的患者达到预设的疼痛缓解标准，且利多卡因贴片组因不良反应停药的比例仅 5.8%，远低于普瑞巴林组的 25.5%。
第二阶段，第一阶段中疼痛缓解不充分的患者接受联合治疗 8 周。结果显示，两个联合治疗组（利多卡因贴片 + 普瑞巴林组（LP 组）和普瑞巴林 + 利多卡因贴片组（PL 组））的疼痛值都有临床意义的降低，疼痛强度降低幅度相似（约 48%）。此外，患者治疗满意度和整体变化印象也有所改善，联合治疗耐受性良好。在 PL 组还进行了普瑞巴林剂量下调研究，部分患者能够降低普瑞巴林剂量甚至停药，同时维持足够的镇痛效果。
讨论
在这些试验中，外用利多卡因贴片作为加巴喷丁类药物的附加疗法，能显著减轻疼痛，且不良反应为轻至中度。这可能是因为外用利多卡因贴片与系统加巴喷丁类药物之间无药物相互作用，且利多卡因贴片全身药物暴露量有限。
Baron 等人报道的随机、开放标签、非劣效性阶段研究表明，利多卡因贴片作为 NP 一线治疗药物与普瑞巴林效果相当，这为其有效性提供了更多证据。后续的剂量下调研究则提示，联合利多卡因贴片治疗还有其他益处，比如在维持疗效的同时降低加巴喷丁类药物剂量，从而减少不良反应风险。
相比之下，联合系统疗法（加巴喷丁类与阿片类或抗抑郁药联合）的疗效并不稳定，而且存在不良反应增加的问题，这可能是由于药物相互作用和全身不良反应叠加。此前的系统评价也未发现支持常规使用特定联合疗法的证据，药物相互作用限制了联合系统疗法的应用。
不过，利多卡因贴片相关研究也存在局限性。比如，研究中的联合治疗阶段未进行随机分组，也无安慰剂对照。这些研究更接近真实世界的治疗情况，先试用一种药物，对疼痛缓解不足的患者再尝试多模式联合治疗。即便如此，在利多卡因贴片附加治疗试验中，联合治疗仍使疼痛缓解率额外提高了约 48%。
另外，除了涉及加巴喷丁类的联合治疗研究，还有其他研究支持利多卡因贴片作为 NP 附加疗法。Tsai 等人在一项开放标签、单臂试验中发现，对于已接受阿片类药物治疗的神经性癌痛患者，外用利多卡因贴片能降低疼痛强度。Martini 等人回顾性分析 130 名患者数据后发现，5% 利多卡因贴片对药物治疗反应不佳的局限性 NP 患者有效。Li 等人分析利多卡因贴片联合加巴喷丁治疗带状疱疹神经痛的研究也表明，联合治疗比单药治疗镇痛效果更好，不良反应更少，部分患者还能减少加巴喷丁剂量。
利多卡因贴片有多种生物等效的剂型，它们在利多卡因含量、释放百分比、贴片厚度、粘合剂类型和用量等方面存在差异，粘合剂特性也有所不同。通用利多卡因贴片在利多卡因含量、百分比、贴片厚度和粘合剂使用上与 Lidoderm 贴片相似，而 1.8% 的利多卡因外用系统在很多方面与之不同，它更灵活，粘附性更好，能更稳定地给药，在实际应用中更具优势。
结论
综合来看，系统药物联合治疗（加巴喷丁类与阿片类或抗抑郁药联合）往往伴随着更多不良反应和更高的退出率，且疗效不稳定。而系统加巴喷丁类与外用利多卡因贴片联合治疗能提高疗效，同时不良反应增加极少。外用利多卡因贴片全身不良反应极小，在多种 NP 病症中都有一定疗效，作为辅助疗法使用，能提高患者获得有效疼痛缓解的可能性 。
