KIF1A基因新型变异致小脑萎缩及共济失调的发现与机制探索

来自未知机构的研究人员针对KIF1A相关神经障碍(KAND)的遗传异质性展开研究，通过一例57岁女性患者的临床与基因分析，发现位于非运动结构域的新型杂合变异c.1788_1790delinsACG(p.His596_Pro597delinsGlnArg)，该变异通过破坏局部蛋白构象导致迟发性小脑萎缩，家族史提示常染色体显性遗传模式。此发现拓展了KAND的基因型-表型关联认知，为非运动域变异的致病机制提供新证据。

　　在神经科学领域，KIF1A基因(Kinesin Family Member 1A)的致病性变异与一系列被称为KIF1A相关神经障碍(KAND)的疾病密切相关。本次报道的病例令人瞩目——一位57岁女性患者自幼存在构音障碍和步态异常，40余岁时确诊进行性小脑性共济失调，磁共振成像(MRI)显示弥漫性小脑萎缩。基因检测揭示了一个前所未有的杂合变异：c.1788_1790delinsACG导致p.His596_Pro597delinsGlnArg，该变异在人群数据库中未见记录，且被多种生物信息学工具预测为有害。有趣的是，这个变异跳出了KIF1A蛋白的经典运动结构域"热点区"，位于更特殊的区域。计算机结构模拟显示，该变异通过双重机制扰动蛋白结构：组氨酸596被谷氨酰胺取代会轻微改变局部生化微环境，而将构象受限的脯氨酸597替换为精氨酸，则彻底解除了对肽链骨架的环状约束。患者家族史显示其母亲存在小脑萎缩，舅舅有类似症状，暗示常染色体显性遗传模式。这一发现不仅拓宽了KAND的基因突变谱，更提示非运动域变异可能与缓慢进展的神经系统症状相关，为理解KIF1A蛋白多功能域协作机制打开新视角。