合成致死在癌症治疗中的探索：从基因互作到精准靶向治疗

癌症治疗面临化疗耐药等难题，研究人员开展 “合成致死在癌症中基因相互作用” 的研究。他们通过系统文献检索，总结出可用于靶向治疗的合成致死基因对。这为开发精准个性化癌症疗法、减少副作用提供依据，推动癌症治疗新进展。

　　癌症，一直以来都是威胁人类健康的重大难题，它如同一个狡猾的敌人，以不受控制的细胞增殖和侵袭周边组织为手段，肆意破坏人体的正常机能。其中，基因组不稳定是导致癌细胞疯狂生长的关键因素之一，而这背后的 “罪魁祸首” 往往是 DNA 维护机制的紊乱。许多参与 DNA 损伤识别、修复以及保护 DNA 免受诱变剂破坏的基因发生遗传改变，出现众多缺陷。传统的化疗和放疗虽然在一定程度上能够抑制癌细胞的生长，但随着时间推移，癌细胞容易产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。同时，这些治疗方法在杀伤癌细胞的同时，也会对正常组织造成较大的损伤，带来诸多副作用。

为了攻克这些难题，来自印度马尼帕尔高等教育学院卡斯图巴医学院医学遗传学系等机构的研究人员展开了一项关于 “合成致死在癌症：从合成致死筛选和功能研究中基因相互作用的范围审查” 的研究，相关成果发表在《Systematic Reviews》上。

研究人员主要运用了系统文献检索的方法，在 PubMed、Web of Science、Embase 和 Scopus 等数据库中进行搜索，以获取相关研究资料。同时，利用叙事方法对结果进行分析和综合。

研究结果：

• 合成致死概念的研究：研究进一步明确了合成致死的概念，即一对基因中，单个基因功能缺失不会导致细胞死亡，但两个基因功能同时缺失则会致使细胞死亡。肿瘤细胞中常存在 DNA 修复途径的突变，使其依赖替代途径，抑制这些替代途径可导致未修复的 DNA 积累，引发细胞凋亡。这一特性为癌症治疗提供了新的方向，通过精准靶向肿瘤细胞中特定的基因相互作用，有望实现选择性杀死癌细胞，同时减少对正常组织的毒性。
• 合成致死基因对的发现：通过对大量研究的梳理，发现了众多合成致死基因对。如通过全基因组 CRISPR 筛选，揭示了 TSC₂与 STK₁₁、KDM₅C 与 BAP₁、SMARCA₄或 ARID₁A 与 PTEN 等之间的合成致死关系；利用短发夹 RNA（shRNA）文库筛选结合下一代深度测序，发现 PRKDC 在过表达 MYC 的人肺成纤维细胞中具有合成致死性。这些基因对涉及多种癌症类型，为后续的靶向治疗提供了丰富的潜在靶点。
• 合成致死在药物研发中的应用：研究中提及许多基于合成致死原理开发的药物已进入临床试验阶段。以聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）为例，它被批准用于治疗携带 BRCA₁/₂功能缺失突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。BRCA₁和 BRCA₂负责同源重组（HR）这一精准的 DNA 修复途径，当癌细胞中 HR 因 BRCA₁/₂突变而缺陷时，抑制 PARP 可导致 DNA 双链断裂（DSB）积累，引发基因组不稳定，最终导致癌细胞死亡。这充分展示了合成致死在药物研发中的巨大潜力。

研究结论和讨论：
该研究总结了众多可能作为癌症精准治疗靶点的合成致死基因对，为后续研究提供了宝贵的资源。肿瘤细胞由于 DNA 修复基因的突变，依赖替代途径，这使得它们对特定的基因抑制更为敏感，而正常细胞因具备完整的修复途径则受影响较小，这一差异为精准治疗奠定了基础。随着生物技术和基因组学的不断发展，越来越多的合成致死相互作用被发现，大量相关候选基因如 BRCA₁、BRCA₂、TP₅₃等进入药物研发管道，处于不同的临床试验阶段。同时，针对肿瘤对放疗和化疗产生耐药性的问题，利用合成致死原理开发的放射增敏剂和化学增敏剂为克服这一困境带来了希望。这项研究不仅加深了人们对癌症发生发展机制的理解，更为开发高效、低毒的癌症治疗方法提供了新的思路和方向，在癌症治疗领域具有重要的理论和实践意义，有望推动癌症治疗从传统模式向精准个性化治疗的重大转变。