压缩发病率的新策略：基于生存曲线变化的干预措施

在衰老研究中，为探究哪些长寿干预措施能压缩患病期（sickspan），魏茨曼科学研究所等机构的研究人员开展了相关研究。他们基于饱和清除（SR）模型，分析多种生物数据，发现延长寿命且使生存曲线变陡的干预措施可压缩相对患病期，这为改善老年人健康提供了新策略。

　　在生命的旅程中，人们总是期望能在健康中度过更多时光，远离疾病的困扰。随着老龄化社会的加剧，如何延长健康期（healthspan）、缩短患病期（sickspan），成为了生命科学和健康医学领域的重要课题。过去的研究虽然发现了许多能延长寿命的干预措施，但对于这些措施是否能有效压缩患病期，却知之甚少。比如，一些干预措施在延长寿命的同时，可能只是按比例延长了健康期和患病期，并没有真正改善生命质量；还有些干预措施甚至可能会意外地延长患病期。在这样的背景下，开展深入研究以明确哪些干预措施能真正压缩患病期，就显得尤为重要。

为了解决这一问题，来自以色列魏茨曼科学研究所（Department of Molecular Cell Biology, Weizmann Institute of Science）、美国斯坦福大学医学院（Department of Chemical & Systems Biology、Department of Developmental Biology, Stanford University School of Medicine）等机构的研究人员，展开了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们揭示了干预措施与患病期压缩之间的关系。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基于饱和清除（SR）模型进行模拟分析，通过设定不同参数来探究对生存曲线和患病期的影响；其次，收集了小鼠、果蝇、线虫等不同生物在多种干预措施下的纵向健康数据，这些数据来源广泛，包括已发表的研究和相关数据库；此外，运用统计分析方法，如加速失效时间（AFT）模型结合 Kolmogorov-Smirnov（KS）检验，对生存曲线的形状变化进行判断，以及通过 Bootstrap 重抽样估计寿命和曲线陡峭度的联合分布 。

下面来看具体的研究结果：

• 饱和清除模型关联生存曲线与损伤动态参数：许多延长寿命的干预措施会使生存曲线右移，增加中位生存年龄 tso。部分干预措施会保持生存曲线形状，即缩放（scaling）现象，像低温下秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的寿命延长、热量限制对寿命的影响等；而其他一些干预措施则会使生存曲线变陡。饱和清除（SR）模型表明，损伤产生速率（η）的变化会影响寿命但保持曲线形状，而改变损伤清除速率（β）、死亡阈值（xc）等参数会影响生存曲线的陡峭度。
• 使生存曲线变陡的干预措施压缩相对患病期：在饱和清除模型中，当损伤（x）超过疾病阈值（xd）时被定义为患病期开始。研究发现，改变损伤产生速率（η）会使相对患病期近似缩放甚至略微延长；而大多数使生存曲线变陡的长寿干预措施，如增加损伤清除速率（β）、降低噪声（ε）等，会压缩相对患病期。不过，当死亡阈值（xc）上升而疾病阈值（xd）不变时是个例外，这种情况会增加相对患病期。
• 在无脊椎动物和小鼠中得到验证：研究人员分析了小鼠、果蝇（Drosophila melanogaster）和线虫在不同干预措施下的纵向健康数据。在小鼠实验中，分析不同饮食干预下的虚弱指数数据发现，相对患病期随生存曲线陡峭度的增加而降低；果蝇实验通过量化运动功能衰退来定义患病期，同样得出相对患病期随陡峭度下降的结论；线虫研究分别用肌肉力量和自发运动来定义健康期和患病期，结果也支持使生存曲线变陡的干预措施能压缩相对患病期这一结论。
• 预测小鼠中多种干预措施可压缩患病期：研究人员分析了大量小鼠的生存曲线数据，发现多数干预措施未显示出显著的使曲线变陡效果，但也确定了几类能显著延长寿命且使生存曲线变陡的干预措施，包括衰老细胞裂解疗法（senolytic treatment）、部分抗氧化剂、血管内皮生长因子（VEGF）过表达、17α- 雌二醇（仅在雄性小鼠中）、生酮饮食和降糖药物（如阿卡波糖、卡格列净）等。
• 组合干预措施的效果：将使生存曲线变陡和缩放的干预措施组合，如阿卡波糖（使曲线变陡）和雷帕霉素（缩放），从实验数据和 SR 模型模拟结果来看，具有叠加效应，能在延长寿命的同时使生存曲线变陡。
• 人类生存曲线变陡的原因：过去的一个世纪里，人类生存曲线呈现矩形化（rectangularization）趋势，即中位寿命增加且曲线陡峭度增加。通过分析人类队列死亡率数据发现，生存曲线矩形化主要是由于外在死亡率（extrinsic mortality）的下降，而非内在参数的改变。但不同国家的相对患病期变化情况不同，这可能与公共卫生、医疗干预、社会经济地位等多种因素有关，难以直接用 SR 模型参数变化来解释。

研究结论和讨论部分指出，本研究提出了延长寿命且使生存曲线变陡的干预措施可压缩相对患病期的假设，这一假设在饱和清除模型和多种生物实验数据中得到了验证。该理论有助于通过生存曲线形状来解释干预措施的作用机制，例如衰老细胞裂解疗法、生酮饮食等干预措施使生存曲线变陡的潜在机制。同时，也为干预措施的组合应用提供了理论依据。然而，SR 模型存在一定的局限性，它假设单一损伤变量（x）决定发病率和死亡率，未来的研究可以探索更复杂的情况。此外，人类衰老受多种因素影响，与模型生物存在差异，如何将本研究的理论更好地应用于人类健康领域，还需要进一步探索。总体而言，这项研究为理解生存曲线、长寿干预措施和相对患病期之间的关系提供了新的视角，为改善老年人健康提供了潜在的策略，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义 。