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肺癌是常见恶性肿瘤，脑转移预后差，现有治疗面临诸多挑战。研究人员开展 “吸入式纳米脂质体系统共递送奥希替尼（OST）和 DNA 质粒治疗肺癌” 的研究，结果显示该策略能抑制原发性和转移性肿瘤，增强抗肿瘤免疫反应，为癌症治疗提供新方向。
肺癌，这个隐匿在健康暗处的 “杀手”，长期以来严重威胁着人类的生命健康。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占肺癌病例的 80 - 85%，而且多数患者会发生肿瘤转移，尤其是脑转移，这使得病情雪上加霜，预后极差。目前的治疗手段，像手术、放疗、化疗，效果并不理想，靶向疗法虽然起初有效，但药物耐药性的出现极大地限制了其疗效。因此，开发新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，山东大学药学院的研究人员挺身而出，开启了一场意义非凡的探索之旅。他们致力于研发一种创新的治疗方案，旨在更有效地对抗肺癌及其脑转移。最终，他们成功构建了一种可吸入的纳米脂质体系统（MPDOLs），并发现该系统能有效抑制原发性和转移性肿瘤的生长，同时增强机体的抗肿瘤免疫反应。这一重要研究成果发表在了《Nature Communications》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，通过生物信息学分析，从大量数据中挖掘出关键信息，确定了胰岛素样生长因子 II mRNA 结合蛋白 3（IGF2BP3）在肺癌中的重要作用。接着，采用纳米技术制备了 MPDOLs，这一过程涉及阳离子聚合物与 DNA 质粒的复合、脂质体的制备以及细胞膜的融合等操作。此外，借助细胞实验和动物模型实验，对 MPDOLs 的治疗效果进行全面评估，包括细胞摄取、细胞毒性、体内分布以及对肿瘤生长的抑制作用等。
下面让我们深入了解一下具体的研究结果：
- IGF2BP3 的表达特征：研究人员借助 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据集和 Gene Expression Profiling Interactive Analysis（GEPIA）数据库，详细分析了 NSCLC 肿瘤组织中 m6A 调节剂的表达情况。发现 IGF2BP3 在转移性肿瘤中显著上调，且其高表达与患者生存率低相关。同时，在奥希替尼（OST）治疗后，IGF2BP3 表达会略微上调，这表明靶向 IGF2BP3 或许能提高肿瘤细胞对 OST 的敏感性，抑制脑转移。
- MPDOLs 的制备与特性：MPDOLs 由阳离子聚（β - 氨基酯）（PβAE） - DNA 复合物、脂质外壳和高表达肺表面活性蛋白 B（SP - B）的间充质干细胞（MSC）膜组成。研究人员对其进行了全面的表征，结果显示 MPDOLs 具有合适的粒径、电位和形态，对 OST 和 DNA 的包封效率较高，在模拟肿瘤细胞酸性环境下能快速释放药物，且雾化后稳定性良好，具备成为有效纳米载体的潜力。
- MPDOLs 的体内外性能：体内实验中，MPDOLs 在肺组织中展现出优异的分布和保留能力，主要被恶性细胞摄取。体外实验表明，MPDOLs 通过网格蛋白和小窝介导的内吞作用进入细胞，并能成功从内体逃逸。此外，MPDOLs 能有效下调 IGF2BP3 表达，诱导细胞毒性，促进细胞凋亡。
- RVG - EXOs (si) 的产生与功能：MPDOLs 转染后可诱导产生携带 IGF2BP3 siRNA 且表面表达狂犬病病毒糖蛋白（RVG）的外泌体（RVG - EXOs (si)）。RVG - EXOs (si) 在体外具有剂量依赖性的细胞毒性，能有效穿透血脑屏障（BBB），在体内也具备脑靶向能力，可降低脑转移瘤组织中 IGF2BP3 的表达。
- MPDOLs 的体内抗肿瘤效果与安全性：在原位和脑转移肺癌小鼠模型中，MPDOLs 吸入治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠生存期，且对肺肿瘤和脑转移瘤均有良好的治疗效果。同时，MPDOLs 具有良好的生物相容性，重复吸入未引起明显的全身毒性。
- MPDOLs 对免疫反应和代谢的影响：MPDOLs 治疗可重塑抗肿瘤免疫反应，增加 CD8+ T 细胞、自然杀伤（NK）细胞比例，减少调节性 T 细胞（Tregs）比例，调节细胞因子水平。此外，转录组分析发现 MPDOLs 下调 Myc 表达，影响 Warburg 效应，降低葡萄糖摄取和乳酸生成。
综合研究结果，MPDOLs 作为一种创新的非侵入性吸入疗法和自体外泌体生产平台，在 NSCLC 治疗方面展现出诸多优势，如安全性高、生物相容性好、疗效显著等。不过，目前该研究仍处于临床前阶段，未来还需开展大规模动物模型的毒理学、安全性和有效性研究，以及深入探究 siRNA 生产和代谢的药代动力学，优化生产工艺以降低成本，确保其能顺利应用于临床，为肺癌患者带来新的希望。
