Phenogenomic Resources Immortalized in a Panel of Wild - Derived Strains of Five Species of House Mice：解锁家鼠进化与医学研究新资源

为解决经典实验室小鼠品系（CLS）遗传变异性有限，难以用于进化研究及准确模拟人类遗传多样性等问题，研究人员开展了对 101 个野生来源小鼠品系（WDS）遗传和表型数据的量化研究，并与 CLS 对比。结果显示 WDS 遗传和表型多样性更高，该研究为进化和生物医学研究提供了新方向。

　　在生命科学研究的舞台上，实验动物模型扮演着至关重要的角色，其中家鼠（Mus musculus）堪称 “明星选手”，尤其是经典实验室品系（CLS），频繁出现在各类生物医学研究中。然而，随着研究的不断深入，CLS 的 “短板” 逐渐暴露。它的基因组是三个家鼠亚种基因的人工混合体，遗传变异有限，这就好比用一把 “有限刻度” 的尺子去衡量人类遗传多样性这个 “广阔天地”，显然力不从心，在进化研究和模拟人类复杂遗传特征方面，CLS 遭遇了瓶颈。

为了突破这些困境，来自捷克科学院脊椎动物生物学研究所（Studenec Research Facility, Institute of Vertebrate Biology, Czech Academy of Sciences）等多个研究机构的科研人员挺身而出，开启了一项极具意义的研究。他们将目光投向了野生来源品系（WDS），这些品系有着精确可知的地理起源和谱系，理论上能为研究带来更丰富的遗传信息。研究人员收集并整合了多个地区的 WDS 资源，建立了一个规模庞大的小鼠品系库，涵盖了 5 个物种、3 个亚种和 8 个自然 Y 染色体同源品系。

研究人员针对 WDS 和 CLS 进行了多方面的深入探究。在遗传变异研究方面，他们聚焦于线粒体 DNA（mtDNA）、Prdm9 基因以及性染色体连锁基因 Slx 和 Sly 的拷贝数变异（CNV）。mtDNA 就像是生物进化的 “小闹钟”，有着较高的突变率，常用于划分物种界限；Prdm9 基因则在减数分裂重组中发挥关键作用，与物种间的生殖隔离息息相关；而 Slx 和 Sly 基因的 CNV 变化，可能影响小鼠的生育能力和性别比例。在表型变异研究上，他们详细分析了 16 种表型性状，包括外部形态特征、两性生殖器官形态以及生殖性能等。

通过一系列严谨的实验和数据分析，研究人员收获了许多重要成果。在 mtDNA 变异方面，WDS 展现出了惊人的多样性，其多态性位点数量是 CLS 的 36 倍，核苷酸多样性更是 CLS 的近 100 倍。例如，小家鼠（M. musculus）来源的 WDS 核苷酸多样性比家鼠（M. m. domesticus）来源的 WDS 还要高出两倍多。在 Prdm9 基因研究中，CLS 仅有 2 个等位基因，而 M. musculus 来源的 WDS 却有 38 个，这意味着 WDS 在研究基因与表型关联方面具有更大的潜力。对于 Slx/Sly 基因的 CNV，musculus WDS 的拷贝数约为 domesticus WDS 的两倍，且 CLS 的 Sly 拷贝数呈现出介于 musculus WDS 和 domesticus WDS 之间的特征。

在表型研究中，研究人员发现不同品系间的形态特征和生殖性能差异显著。在外部形态方面，CLS 的表型变异在 WDS 定义的形态空间中几乎可以忽略不计，这表明 CLS 在模拟自然种群表型多样性上存在很大不足。而在生殖性能上，CLS 虽然在繁殖效率上表现出色，平均每窝产仔数和每年繁殖代数都较高，但 WDS 在这方面也呈现出丰富的多样性，不同品系间差异明显。

这项研究成果意义非凡，它不仅揭示了 WDS 和 CLS 之间的显著差异，为进化生物学研究提供了丰富的遗传和表型数据，还为生物医学研究带来了新的希望。WDS 丰富的遗传多样性，使其有望成为研究人类疾病和开发新疗法的有力工具，或许在未来的医学研究中，WDS 能帮助科研人员更深入地理解疾病的遗传机制，加速药物研发进程。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为相关领域的科研人员提供了重要的参考。

研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。在基因测序方面，采用 HiSeq X 技术对 mtDNA 进行测序，通过特定引物和 PCR 技术扩增 Prdm9 基因的锌指结构域进行测序；利用数字液滴 PCR（ddPCR）方法检测 Slx 和 Sly 基因的拷贝数变异。在数据分析时，运用 ANOVA 分析检测形态特征的变异性，通过计算子集点和多边形交集等方法确定不同组在形态空间中的变异比例。

下面具体来看研究结果：

• 小鼠资源库：整合多方资源建立了包含 106 个品系（94 个 WDS 和 7 个 CLS）的小鼠资源库，这些品系涵盖多个物种和亚种，记录了详细的品系信息，部分品系还提供了新的数据，具有重要的研究价值。
• mtDNA 变异性：对 163 个样本的 mtDNA 序列分析发现，WDS 的多态性位点和核苷酸多样性远高于 CLS。系统发育树显示，不同（亚）物种形成了明显的分支，CLS 的 mtDNA 聚类在 domesticus WDS 组内，且部分品系的 mtDNA 存在组内不一致的情况。
• Prdm9 基因：在 105 个品系中鉴定出 48 个 Prdm9 基因等位基因，M. musculus WDS 的等位基因数量远超 CLS，且基因树与物种树的对应关系较弱，部分品系的分布较为分散。
• Slx/Sly 拷贝数变异（CNV）：musculus WDS 的 Slx 和 Sly 基因拷贝数高于 domesticus WDS，CLS 的 Sly 拷贝数介于两者之间，个别 musculus WDS 的 Slx 拷贝数表现出与 domesticus WDS 相似的特征。
• 表型变异性：对 9 种表型性状的分析表明，不同品系和组之间存在显著差异。CLS 在外部形态特征上的变异较小，在生殖特征上与 WDS 有不同程度的共享变异，且 WDS 在身体重量和相对尾长等特征上对总变异的贡献更大。
• 繁殖性能：对 92 个 WDS 和 8 个 CLS 的繁殖性能评估显示，不同组之间在窝产仔数、新生儿死亡率和每年繁殖代数上存在显著差异。CLS 的繁殖性能在某些方面表现突出，但 WDS 品系间的繁殖性能差异也很大，部分品系甚至出现繁殖停止的情况。

研究结论和讨论部分再次强调了 WDS 在进化和生物医学研究中的重要性。与 CLS 相比，WDS 具有更高的遗传和表型多样性，虽然其在模拟野生小鼠的自然变异上存在一定局限性，但依然是研究基因型 - 表型变异的宝贵资源。同时，研究中发现的 WDS 品系间的不一致性，提示在使用 WDS 进行研究时需要谨慎考虑潜在的交叉污染等问题。总体而言，这项研究为未来利用 WDS 开展更深入的生物学和医学研究奠定了坚实基础，有望推动相关领域取得更多突破。