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为解决迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）治疗中药物靶点 VMAT-2 的相关问题，研究人员开展了 VMAT-2 对神经元突起伸长影响的研究。结果发现 VMAT-2 抑制剂会减少神经元突起伸长，而橙皮素（hesperetin）可恢复该现象。这为迟发性运动障碍治疗提供新思路。
在神经科学的神秘领域中，迟发性运动障碍就像一个隐藏在暗处的 “幽灵”，常常困扰着长期服用抗精神病药物的患者。这些患者会出现身体部位的不自主运动，比如嘴巴周围反复的噘嘴、舌头的左右摆动，手部和脚部也会受到影响，不仅行走困难，还伴随着手脚僵硬、姿势不佳等症状。这不仅严重影响了患者的生活质量，也给医疗界带来了巨大的挑战。目前针对迟发性运动障碍的治疗策略有限，主要包括减少药物剂量、更换药物或者使用药物抑制症状，但这些方法都存在一定的局限性。而囊泡单胺转运体 2（vesicular monoamine transporter-2，VMAT-2）作为治疗迟发性运动障碍的一个关键药物靶点，虽然其抑制剂在成年后治疗神经系统疾病有效，但在发育阶段的适用性却不明确。为了深入探究其中的奥秘，东京大学药科和生命科学实验室等机构的研究人员开展了一系列研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为迟发性运动障碍的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要运用了细胞培养、基因编辑和免疫印迹等技术方法。在细胞培养方面，使用了小鼠 N1E-115 细胞系和原代皮质神经元；基因编辑则借助 CRISPR/Cas13 技术对 VMAT-2 进行敲低；免疫印迹用于检测相关蛋白的表达水平。
研究结果如下：
- VMAT-2 抑制剂对成熟神经元突起形态的影响：研究人员用 VMAT-2 抑制剂 reserpine 和 tetrabenazine 处理诱导分化后长期培养的 N1E-115 细胞，发现它们对成熟的神经突样突起长度没有显著影响。这表明在神经元成熟阶段，这些抑制剂不会明显改变其形态，与成年人服用该药物时较少出现副作用的事实相符。
- VMAT-2 抑制剂或敲低 VMAT-2 对神经元突起伸长的影响：在原代皮质神经元实验中，reserpine 和 tetrabenazine 处理抑制了细胞接种后第 3 天的单轴突伸长，还影响了树突的数量。在 N1E-115 细胞系中，同样观察到这两种抑制剂处理后突起伸长减少，且神经元分化标记物生长相关蛋白 43（growth-associated protein 43，GAP43）和 Tau 的表达水平下降。通过 CRISPR/Cas13 技术敲低 VMAT-2 后，也得到了类似结果，说明 VMAT-2 本身参与了分化诱导后的突起伸长调节12。
- hesperetin 对 VMAT-2 抑制或敲低导致的突起伸长减少的恢复作用：由于 hesperetin 具有多种神经保护作用，研究人员测试其能否恢复 VMAT-2 抑制诱导的表型。结果发现，hesperetin 能够恢复 reserpine、tetrabenazine 处理或 VMAT-2 敲低导致的突起伸长减少现象，同时还能上调磷酸化 Akt 的水平，而 Akt 的磷酸化水平与突起伸长所需的活性相关3。
研究结论和讨论部分指出，VMAT-2 作为迟发性运动障碍的药物靶点，在神经元突起伸长过程中起着关键作用。虽然 reserpine 和 tetrabenazine 是常用的 VMAT-2 抑制剂，但它们可能会抑制或延迟发育阶段神经元突起的伸长，因此在使用时应谨慎。Hesperetin 与 VMAT-2 抑制剂联合使用，或许能拓宽治疗窗口，减少潜在的副作用。此外，研究还发现了一些与 VMAT-2 相关的疾病，如先天性 VMAT-2 基因突变与婴儿期帕金森 - 肌张力障碍 2 型（PKDYS2）有关。未来进一步研究 VMAT-2 在早期发育阶段形态分化中的详细机制，以及其抑制剂对成年期形态发生的影响，有助于开发副作用更少的迟发性运动障碍治疗药物，并发现新的药物靶点分子，为神经科学领域的发展和患者的治疗带来更多希望。
