综述：利用邻近诱导模式靶向神经退行性疾病相关蛋白聚集

本文综述聚焦神经退行性疾病（NDDs）中病理性蛋白聚集的清除策略，系统探讨了以PROTACs、LYTACs、AUTOTACs等邻近诱导嵌合体为代表的新兴降解技术，通过泛素-蛋白酶体、溶酶体或自噬途径靶向清除β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白等致病聚集体，为突破传统小分子药物耐药性提供创新思路，同时剖析了当前临床转化的挑战与未来方向。

　　

蛋白聚集：神经退行性疾病的共同病理特征
神经退行性疾病（NDDs）如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的核心病理标志是神经元内外的异常蛋白聚集体。AD患者脑中可见细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内tau蛋白神经原纤维缠结，而α-突触核蛋白聚集则是PD的典型特征。这些聚集体形成原纤维结构，抵抗常规药物降解，并引发神经炎症和突触功能障碍。

传统疗法的局限性与降解技术革命
小分子抑制剂虽可短暂阻断致病蛋白生成，但无法清除已形成的聚集体。近年兴起的邻近诱导嵌合体技术通过“劫持”细胞内降解系统实现突破：

• PROTACs：双功能分子一端结合靶蛋白（如tau），另一端招募E3泛素连接酶，触发泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解。
• LYTACs：将细胞表面受体（如CI-M6PR）与靶蛋白交联，引导溶酶体降解胞外Aβ_1-42。
• AUTOTACs：特异性激活自噬受体p62，促进聚集体通过自噬-溶酶体途径清除。

靶向mRNA的精准干预策略
针对致病蛋白的转录调控，RIBOTACs设计为结合mRNA（如编码突触核蛋白的SNCA mRNA）并招募RNase L，直接降解转录本，从源头减少异常蛋白产生。

临床转化挑战与未来展望
尽管临床前研究显示嵌合体可穿透血脑屏障并减少动物模型中的聚集体，但递送效率、脱靶效应和长期安全性仍需优化。多靶点协同降解（如Aβ/tau双特异性PROTAC）和基因编辑联用可能是下一代NDD疗法的方向。