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为解决妊娠期高血压疾病（HDP）缺乏精准医学策略、风险评估不精准等问题，研究人员开展了 HDP 分子亚型的相关研究。通过分析 9102 例前瞻性队列的转录组数据，将 HDP 临床表型重新分类为胎盘相关和免疫相关两种分子亚型，为精准医疗提供了新机会。
在孕期，准妈妈们都期待着新生命的健康降临，但妊娠期高血压疾病（Hypertensive disorders of pregnancy，HDP）却如同潜藏的 “暗礁”，给母婴健康带来巨大威胁。HDP 包括子痫前期等病症，每 6 次妊娠中就有 1 次受其影响，是导致孕产妇发病和死亡的重要原因 。然而，目前人们对其发病机制了解有限，普遍认为它是由多种因素引发的疾病，可能与病毒感染、免疫反应以及胎盘功能障碍等有关。
更棘手的是，HDP 的临床症状表现多样，从因病情严重需提前终止妊娠，到产后仅有轻微血压升高无需干预。但现有的风险评估方法却很 “粗糙”，缺乏针对不同临床表型的特异性评估，传统的评估主要依据临床和人口统计学风险因素。这使得 95% 的孕妇无法得到精准的风险评估，像阿司匹林这类低风险干预措施，在高危患者中的使用率也不到 50% 。因此，开发一种准确、基于生物学的预测工具，在症状出现前几个月就能进行预防，成为了医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这一难题，来自 Mirvie Inc. 等多家机构的研究人员开展了一项名为 “The Miracle of Life Study” 的多中心、前瞻性、观察性研究 。他们收集了 10,745 名 18 岁以上单胎孕妇的血液样本，并对其中 9102 例符合标准的样本进行了转录组分析。研究最终发表在《Nature Communications》上，取得了令人瞩目的成果。
研究人员在本次研究中用到了多个关键技术方法。首先是样本采集，从美国 11 个临床站点及移动采血人员处收集孕妇血液样本，同时采集非孕妇样本作对照。接着对样本进行处理，分离血浆、提取细胞游离 RNA（cfRNA）、构建文库并测序。之后通过生物信息学处理，将测序数据进行转换、比对、去重等操作，还对数据进行了预处理，校正批次效应、胎龄和胎儿性别等因素带来的影响。
下面来看具体的研究结果：
- 前瞻性队列与综合临床分子分析：研究人员建立了一个多中心、前瞻性队列，收集了大量来自不同地区、种族的孕妇样本。这些样本在孕中期采集血液，通过严格筛选和分配，形成了训练集和验证集，为后续研究提供了坚实的数据基础。
- 分子亚型重新分类常见临床表型：通过对训练数据中子痫前期（PE）病例和其他样本的差异基因表达分析，发现 PAPPA2 和 CD163 这两个关键基因。根据这两个基因的表达情况，将 HDP 病例分为 8 个临床亚组，进而确定了两种不同的分子亚型。胎盘相关的 HDP 包括临床症状最严重的亚组 1 - 3，这些患者在 37 周前被诊断出疾病，导致早产和 / 或出现严重症状；免疫相关的 HDP 则涵盖亚组 4 - 8，包括大多数足月 PE、产后 PE 和妊娠期高血压（GHTN） 。此外，研究还发现胎盘相关分子亚型与传统临床标签相比，能更细致地反映疾病情况，例如早发型子痫前期患者中，早产患者的 PAPPA2 表达明显更高。
- 轻度 HDP 共享免疫相关分子亚型：对免疫相关 HDP 样本进行分析，发现 GHTN 和足月 PE 组之间没有差异表达基因，且与非 HDP 对照组相比，这两组的差异表达基因都富含免疫基因，这表明轻度 HDP 在分子水平上具有较高的同质性，都与免疫相关。
- 胎盘相关分子亚型预测早产 PE 和不良新生儿结局：研究人员基于胎盘相关 HDP 的分子亚型开发了一种分类器，该分类器包含 6 个基因和 2 个临床指标。在无高风险因素的人群中，该分类器对胎盘相关 HDP 的预测 AUC 达到 0.74，对于 35 周前分娩的胎盘相关 HDP，AUC 提升至 0.83 。在高龄产妇（≥35 岁）中，AUC 更是高达 0.88 。而且，分类器阳性预测的个体新生儿在新生儿重症监护病房（NICU）的住院时间明显更长，这意味着他们有更不良的结局。
研究结论和讨论部分指出，通过对大规模、多中心、多样化的前瞻性队列进行转录组分析，研究人员定义并验证了两种 HDP 分子亚型。这两种亚型可以通过孕中期的血液检测发现，为预防干预提供了机会。其中，PAPPA2 基因的重要性得到进一步确认，它与疾病严重程度和早产密切相关。此外，研究还发现胎盘相关 HDP 在无高风险因素的人群中预测性更强，这为这一庞大群体提供了新的风险评估方法。
这一研究成果意义重大。从临床角度看，它为 HDP 的早期诊断和风险分层提供了更精准的工具，有助于医生更有针对性地制定预防和治疗策略，例如对于胎盘相关 HDP 患者，可考虑使用更高剂量的阿司匹林预防早产 PE 。从医学研究角度，它推动了妊娠期高血压疾病向精准医学方向发展，为后续开发针对不同分子亚型的治疗方法奠定了基础，有望降低 HDP 的发病率及其对母婴健康的危害，改善全球孕产妇和新生儿的健康状况。
