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本文聚焦背柱核（DCN），研究其在触觉敏感性及机械性异常性疼痛（mechanical allodynia）中的作用。发现薄束核（Gr）神经元受不同输入调控，神经损伤后其活动改变。操纵 Gr 电路可调节触觉反应，为理解慢性疼痛机制及治疗提供新视角，值得关注。
背柱核在正常和神经病理性疼痛状态下调节机械敏感性
在病理状态下，触觉刺激可能会异常激活伤害性通路，导致触摸被感知为疼痛，即机械性异常性疼痛。脑干背柱核（DCN）负责整合触觉输入，但它在调节触觉敏感性和异常性疼痛方面的作用却鲜为人知。本文研究发现，薄束核（Gr）的抑制性中间神经元和丘脑投射神经元接受来自初级传入纤维和脊髓的不同输入。对这些不同的 Gr 神经元群体进行功能操纵，可双向调节触觉敏感性，但不影响伤害性机械或热敏感性。在神经病理性疼痛期间，Gr 神经元表现出感觉诱发活动增加，以及来自初级传入纤维的异步兴奋性驱动。沉默神经病理性小鼠的 Gr 投射神经元或激活 Gr 抑制性神经元，可降低触觉超敏反应，增强抑制作用可改善神经病理性疼痛的爪退缩症状，并诱导条件性位置偏好。这些结果表明，Gr 的活动参与调节触觉敏感性，以及机械性异常性疼痛相关的情感和疼痛相关表型。
研究结果
1. 上行触觉通路和下行皮质投射在 Gr 中汇聚
在脊髓中，触觉信息通过不同的神经元和神经通路进行传递和调控。其中，背根神经节（DRG）和脊髓的神经元会将触觉信息投射到脑干的 DCN，而 DCN 又会将整合后的信息投射到丘脑的腹后外侧核（VPL）。本研究聚焦于处理后肢触觉信息的 Gr，通过实验发现，初级传入纤维和脊髓投射都靶向 Gr，而且来自不同类型的初级传入纤维，如 Aβ 快速适应性低阈值机械感受器（Aβ rapidly adapting-LTMRs）、Aβ 场型低阈值机械感受器（Aβ Field-LTMRs）等，在 Gr 中的投射存在差异。同时，研究还发现大脑皮质也有投射到 Gr，且来自体感皮层（S1）后肢区域（S1-HL）的投射对 Gr 的影响较为显著，这表明在病理状态下，S1-HL 信号的改变可能会干扰 Gr 内的触觉信号传递，进而导致异常的触觉编码和疼痛。
2. Gr 的细胞结构包含 VPL 投射神经元和局部抑制性中间神经元
Gr 由兴奋性和抑制性神经元组成，其核心区域富含兴奋性神经元，而外壳区域的兴奋性和抑制性神经元分布更为平衡。通过对 VPL 投射神经元（VPL-PNs）和抑制性神经元的研究发现，它们在细胞特性和功能上存在明显差异。VPL-PNs 比抑制性神经元更易自发活动，且对小的去极化电流反应更敏感，具有更高的兴奋性。从电生理特性来看，VPL-PNs 的自发动作电位（sAP）放电频率更高，动作电位（AP）的幅度更大、宽度更短、衰减时间更快；而抑制性神经元在更高电流幅度下有更高的放电率，且在电流注入过程中去极化程度更大，动作电位的适应性更强。这些差异表明，VPL-PNs 主要负责将感觉信息传递到 VPL，而抑制性神经元则更多地依赖于感觉驱动的激活，它们共同调节 Gr 的活动。
3. Gr VPL-PNs 和抑制性神经元受初级传入和脊髓输入的差异支配
研究利用切片电生理学技术，深入探究了初级传入和脊髓输入对 Gr VPL-PNs 和抑制性神经元的影响。结果显示，初级传入对两者的兴奋性输入都强于脊髓投射，且 VPL-PNs 接受的输入比抑制性神经元更大。同时，刺激初级传入和脊髓投射常能诱导 VPL-PNs 的放电暂停，这表明存在一个前馈抑制电路，抑制性神经元优先靶向 Gr 核心区域，对 VPL-PNs 的活动进行调控。此外，研究还发现初级传入终端比皮质传入终端接受更多的轴突 - 轴突接触，这可能与脊髓背角的情况类似，在调节触觉信号传递中发挥重要作用。
4. 操纵 Gr VPL-PNs 和抑制性神经元双向调节触觉敏感性和对无害触觉刺激的退缩反应强度
通过化学遗传学方法沉默 Gr VPL-PNs，会降低小鼠对低阈值、无害刺激的敏感性，但对伤害性机械或热刺激没有影响。相反，沉默 Gr 抑制性神经元会导致小鼠对低阈值机械刺激的触觉超敏反应，类似于神经损伤后的表现，且这种超敏反应在行为学上表现出与神经病理性疼痛相似的爪退缩特征，如增强的摇晃行为等，同时还会诱导小鼠产生厌恶反应。这些结果表明，Gr 神经元在调节触觉敏感性方面发挥着重要作用，其活动的改变与机械性异常性疼痛的发生密切相关。
5. 神经病理性疼痛期间 Gr VPL-PNs 的触觉诱发活动增加且初级传入驱动改变
在神经病理性疼痛模型中，通过 c-Fos 免疫组织化学和体内细胞外记录发现，Gr 对触觉刺激的反应增强，更多的神经元被招募，且 VPL-PNs 的放电活动增加。进一步研究发现，这种变化并非源于 Gr 神经元内在兴奋性的改变，而是由于初级传入信号的改变。具体来说，神经损伤后，初级传入对 VPL-PNs 的输入从同步释放转变为异步释放，导致 VPL-PNs 的激活可靠性降低、变异性增加，但同时更多的 VPL-PNs 被招募。而抑制性神经元在神经损伤后，其相关的输入和活动变化不明显，这可能与它们在 Gr 中的位置以及受损伤影响的机制不同有关。
6. 增强 Gr 抑制可减轻触觉超敏反应和神经病理性疼痛诱导的爪退缩特征
在神经病理性疼痛模型中，化学遗传学抑制 VPL-PNs 或光遗传学激活 Gr 抑制性神经元，都能选择性地减轻触觉超敏反应，但对伤害性刺激的反应没有影响。激活 Gr 抑制性神经元还能减少与疼痛相关的爪退缩反应，并诱导条件性位置偏好，表明其具有缓解疼痛的效果。这一结果在不同的神经病理性疼痛模型，如 spared nerve injury（SNI）模型和化疗诱导的周围神经病变（CIPN）模型中都得到了验证，说明增强 Gr 抑制可能是治疗神经病理性疼痛相关触觉超敏反应的有效策略。
讨论
1. Gr 电路促进 VPL-PN 信号转导并受感觉驱动的前馈抑制调节
切片电生理学研究表明，初级传入对 VPL-PNs 的输入强于脊髓投射，且 Gr 抑制性神经元也主要接受初级传入的输入。这意味着触觉反应在 Gr 中主要由直接的 DRG 通路驱动。VPL-PNs 的自发活动较强，能够将自发和感觉诱发的活动传递到 VPL，而抑制性神经元更多地依赖感觉驱动激活，它们主要分布在 Gr 核心区域，对 VPL-PNs 起到前馈和周围抑制的作用，从而调节 Gr 的整体活动。此外，Gr 的皮质投射可能与楔束核（Cu）类似，参与触觉反馈调节，影响后肢的触觉编码。
2. Gr 选择性调节触觉敏感性
对 Gr VPL-PNs 或抑制性神经元的操纵，只会特异性地改变触觉敏感性和对触觉刺激的爪退缩反应，而不影响伤害性机械和热敏感性。这是因为 Gr 主要参与触觉信号的处理，与负责疼痛感知的脊髓反射电路和脊髓背角的伤害性信息传递通路不同。在神经病理性疼痛中，沉默 VPL-PNs 或激活 Gr 抑制可减轻触觉超敏反应，但不影响伤害性刺激的反应，这与增加脊髓抑制治疗慢性疼痛的原理相似，但 Gr 的操纵更具触觉特异性，对急性保护性疼痛没有影响，这对于理解慢性疼痛中触觉异常的机制和治疗具有重要意义。
3. 神经损伤后 Gr 的募集增加和触觉编码改变
神经损伤后，Gr 的活动增强与神经病理性疼痛相关。通过 c-Fos 标记和体内记录发现，损伤后触觉诱发的神经元募集和放电活动增加，同时初级传入信号变得更加异步，导致 VPL-PN 激活的潜伏期和变异性增加。这种变化会降低触觉信号的时间保真度，影响触觉辨别能力，进而导致慢性疼痛状态下触觉敏锐度的改变。此外，损伤主要影响 Gr 核心区域的 VPL-PNs，可能与该区域初级传入输入的特异性变化以及微胶质细胞的募集有关；而抑制性神经元可能受下行皮质控制的影响更大，这为进一步研究神经损伤后 Gr 的变化机制提供了方向。
