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这篇研究发现脂质体地塞米松（LipoDex）能调节促结缔组织增生性肿瘤的肿瘤微环境（TME）。它可减少促纤维化肿瘤相关巨噬细胞（TAM），降低细胞外基质（ECM）沉积，改善药物递送，增强癌症纳米疗法疗效，为癌症治疗提供新策略。
### 研究背景
癌症治疗面临诸多挑战，其中肿瘤微环境（TME）是阻碍抗癌药物递送和治疗效果的关键因素。TME 的特点包括血管形态和功能异常，以及细胞外基质（ECM）沉积致密。这些异常导致药物难以在肿瘤中积累和分布，影响治疗效果。为克服 TME 障碍，研究人员探索了多种策略，包括使用低剂量抗血管生成剂、抗纤维化剂以及基于热疗、辐射和超声的物理预处理等，但这些方法各有局限性。
炎症在肿瘤发生中起重要作用，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中丰富的免疫细胞，与肿瘤进展密切相关，尤其是分泌磷酸蛋白 - 1（SPP1）的巨噬细胞，在纤维化发展中至关重要。糖皮质激素（GCs）是强效免疫调节剂，在临床用于多种疾病治疗，但其全身应用存在副作用。研究人员推测，通过脂质体将高剂量 GCs 递送至肿瘤，可利用其分解代谢能力减少 ECM，改善药物递送。基于此，本研究使用临床阶段的地塞米松脂质体（LipoDex），在高度促结缔组织增生的 MLS 人卵巢癌模型中进行研究。
研究方法
- 材料和制剂：使用 Caelyx（Doxil）、地塞米松磷酸钠（Dex）等材料，制备了荧光标记的聚（N - 2 - 羟丙基）甲基丙烯酰胺（PHPMA）聚合物和脂质体，对 LipoDex 的大小、形态等进行了分析。
- 细胞培养和异质球体制备：培养 MLS 和小鼠胚胎成纤维细胞（NIH - 3T3），通过悬滴法制备异质球体，并用 Dex 或 LipoDex 处理。
- 动物实验：选用 6 - 8 周龄的 CD - 1 BALB/cAnN - Fox1 雌性裸鼠，接种 MLS 细胞诱导肿瘤。将荷瘤小鼠随机分组，分别用生理盐水、Dex、不同剂量的 LipoDex 处理，之后进行药物递送和治疗效果研究。
- 检测方法：运用多种检测方法，如免疫荧光染色、组织学分析、单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）、非侵入性成像等，评估 LipoDex 对 TME、肿瘤血管、ECM 沉积、药物递送和治疗效果的影响。
研究结果
- LipoDex 治疗调节 TAM 和肿瘤血管：LipoDex 处理 MLS 肿瘤小鼠，高剂量（10mg/kg）LipoDex 显著延缓肿瘤生长，降低小鼠体重。免疫荧光分析显示，LipoDex 呈剂量依赖性地减少 TAM 和 SPP1+ TAM 数量，降低 M2 样巨噬细胞水平。同时，10mg/kg LipoDex 使 CD31 阳性血管密度显著降低，αSMA 阳性成熟血管增加，提高了功能性血管比例。scRNA - seq 分析表明，LipoDex 处理的 TAM 中，转化生长因子 β（TGF - β）信号通路显著下调，相关促炎、促血管生成和促纤维化基因表达降低。
- LipoDex 治疗减少 ECM 沉积：免疫荧光和体外实验表明，LipoDex 显著减少癌症相关成纤维细胞（CAFs）、透明质酸和胶原蛋白沉积，且比游离 Dex 效果更显著。功能富集分析显示，LipoDex 处理的 CAF 簇中，与 ECM 沉积相关的途径显著下调。
- LipoDex 预处理改善肿瘤靶向药物递送：用不同剂量 LipoDex 处理荷瘤小鼠后，注射荧光标记的 PHPMA 聚合物或 PEG 化脂质体。结果显示，2.5mg/kg LipoDex 显著增强了聚合物和脂质体在肿瘤中的积累和渗透，而游离 Dex 处理组的脂质体肿瘤积累低于对照组。
- LipoDex 预处理增强癌症纳米药物治疗效果：使用 2.5mg/kg LipoDex 预处理荷瘤小鼠，再给予 Doxil 治疗。结果表明，LipoDex 预处理显著增强了 Doxil 的抗肿瘤活性，增加了肿瘤内 Doxil 的积累，促进了细胞凋亡和 DNA 损伤，且联合治疗耐受性良好。
研究讨论
本研究表明，临床阶段的 LipoDex 可有效调节 TME，增强肿瘤靶向药物递送和癌症纳米药物治疗效果，且脂质体包裹地塞米松比游离地塞米松效果更好。研究还发现，LipoDex 的剂量对其效果有重要影响，2.5mg/kg 是优化药物递送和治疗效果的最佳剂量。未来研究可进一步探索更低剂量 LipoDex 的效果。鉴于 LipoDex 在多发性骨髓瘤患者中的良好安全性和初步概念验证结果，建议在联合（化疗）治疗方案中使用 LipoDex 替代游离 Dex，以提高肿瘤靶向药物递送和抗癌治疗效果。
