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为解决小细胞肺癌（SCLC）最佳胸部放疗（TRT）方案的问题，研究人员开展了对局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）每日两次放疗的研究。结果发现高剂量每日一次放疗未改善结局，且美国部分医疗机构采用每日两次放疗受限，该研究对优化临床治疗意义重大。
胸部放疗（TRT）对于接受同步放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者获得最佳治疗效果至关重要。与单纯化疗相比，加上胸部放疗可提高总生存率（OS）和局部控制率。确定这种潜在可治愈疾病的最佳胸部放疗时间表长期以来一直是研究热点。1999 年 Turrisi 等人的标志性 III 期研究表明，与每日一次放疗相比，在 3 周内每天两次给予 1.5Gy（两次剂量间隔 6 小时或更长时间），总剂量达到 45Gy 的放疗方案可改善总生存率。之所以这样假设，是因为早期放射生物学细胞研究发现，小细胞癌细胞系增殖率极高，治疗时需要快速给药，即短时间内多次分次照射；同时，任何细胞毒性治疗启动后，都会触发肿瘤细胞克隆原加速增殖，也就是加速再增殖现象，这对局限期小细胞肺癌胸部放疗时间表的制定影响很大。延长治疗时间，如采用每日一次的分次照射，可能会导致肿瘤控制失败，除非修改其他放疗参数，比如增加总剂量。这种放疗时间对治疗结果的影响在其他实体瘤中也有体现，早期针对非小细胞肺癌（NSCLC）修改胸部放疗方案的临床研究显示，较短的总体治疗时间可带来生存获益。1990 年 III 期 CHART（连续超分割加速放疗）试验结果表明，在总剂量相似的情况下，随机分配到为期 12 天（每天三次放疗，无周末休息）胸部放疗方案的 III 期非小细胞肺癌患者，其 2 年总生存率相比标准的 6 周放疗方案绝对提高了 10% 。
最近完成的两项局限期小细胞肺癌 III 期试验探讨了剂量递增的常规分次胸部放疗是否优于每天两次 45Gy 的标准治疗方案。CONVERT（局限期小细胞肺癌患者同步每日一次与每日两次放化疗）试验将患者随机分为 19 天内每日两次 45Gy 放疗组和 45 天内每日一次 33 分次共 66Gy 放疗组。最终分析显示，每日一次放疗组的总生存率并不优于每日两次放疗组。CALGB 30610/RTOG 0538 III 期试验中，试验组为 7 周内每日一次 35 分次共 70Gy 放疗。中位随访 4.7 年后，剂量递增的每日一次放疗组总生存率并未改善。这表明增加每日一次放疗的总剂量并不能改善治疗结局，因为两项研究中两组的毒性和癌症控制情况相似，提示高剂量但延长疗程的胸部放疗的益处可能被生物学因素抵消，导致治疗抵抗。
尽管大型随机试验结果似乎证实了局限期小细胞肺癌每日两次胸部放疗的有效性，但在许多国家，尤其是美国，临床医生对这种方法的采用严重受限。欧洲和美国放疗肿瘤学家的调查以及美国某州放疗质量协会的报告都反映了这一现象。美国一项调查显示，在 Turrisi 等人的研究发表后的十年里，只有 15% 的局限期小细胞肺癌患者接受每日两次放疗。医生认为每日两次放疗方案毒性更大，患者年龄较大、交通不便等患者相关因素，都被认为是限制每日两次放疗应用的潜在原因，改变这种临床实践模式似乎不太可能。然而，有证据表明，一项前瞻性试验的结果改变了临床医生对每日两次放疗的应用。挪威的一项 III 期试验（HAST 试验）表明，每日两次放疗不会损害总生存率，甚至可能有所改善，且两组毒性相似，此后，局限期小细胞肺癌每日两次胸部放疗取代了低分割每日一次放疗，成为挪威的标准治疗方案。
鉴于最近两项前瞻性研究的结果，局限期小细胞肺癌每日两次放疗的应用（或未应用）问题变得极为重要。这两项研究都进行了剂量递增试验，标准组和试验组均采用每日两次放疗。Gr?nberg 等人发表的一项随机 II 期试验结果显示，每日两次 60Gy 放疗组的 2 年总生存率优于每日两次 45Gy 放疗组，这一结果促使一项 III 期试验正在开展。Yu 等人完成的一项针对 224 名局限期小细胞肺癌患者的 III 期试验，将患者随机分为每日两次 45Gy 或 54Gy 放疗组，结果显示 54Gy 组的中位生存期显著延长（60.7 个月对比 39.5 个月，P = 0.003）。
在这种背景下，Tsekouras 等人关于美国局限期小细胞肺癌胸部放疗实施情况的新颖且及时的研究结果发表在《JCO Oncology Practice》杂志上。该研究没有直接关注患者变量或临床医生偏好对每日两次放疗实施的影响，而是着眼于患者接受治疗的实际机构，以确定这些机构与患者接受每日两次放疗的可能性是否存在关联。研究人员利用 2004 年至 2019 年国家癌症数据库中的患者数据，确定了 1222 家机构中接受放化疗治疗局限期小细胞肺癌的 23362 名患者。根据放疗分次给药方式对机构进行分层，在整个研究期间，只要有一名患者接受过每日两次放疗，该机构就被标记为 “每日两次（BID）机构”；如果从未有过此类治疗，则该机构被标记为每日一次或 “仅每日一次（QD - only）机构”。该研究的主要目的是确定仅每日一次治疗机构与每日两次治疗机构的数量、分布和特征。研究人员认识到研究数据来源在所用方案的代表性方面存在局限性，并有效解决了这些问题。研究发现，在 15 年的数据收集期间，美国 47.3% 的医疗机构，即近一半的美国放疗中心从未采用每日两次放疗方案治疗任何患者。多变量分析显示，高容量治疗机构和学术机构与每日两次放疗的使用显著相关。研究人员还发现，治疗的局限期小细胞肺癌患者数量越少，机构采用每日一次放疗的可能性越大。这表明在资源有限的小中心，每天至少间隔 6 小时对同一患者进行两次放疗，可能会给机构带来难以承受的负担，比如增加人员配备需求、难以满足患者的预约需求，或者无法配备齐全的放疗专业人员参与治疗。
如前所述，2016 年挪威一项 III 期试验结果公布后，每日两次放疗方案迅速被挪威临床实践接受，截至 2018 年，近 90% 的挪威局限期小细胞肺癌患者接受每日两次胸部放疗。即便有越来越多重要数据支持，美国实施每日两次胸部放疗仍存在障碍，这可能与美国和挪威的社会文化、政治差异有关。与挪威不同，美国没有全国性的医疗保健系统，无法确保患者无论居住在哪里、经济状况如何都能获得统一的医疗服务。挪威地域狭小，文化相对单一，在获得医疗服务方面的社会、地理和后勤障碍较少。挪威的癌症治疗集中在少数几家公立医院，不像美国那样存在学术中心和私立中心混合的情况。此外，挪威的放疗肿瘤学界规模较小，据说他们严格遵守国家指南。
随着每日两次放疗在局限期小细胞肺癌治疗中改善总生存率的数据越来越充分，美国临床医生要如何改变他们的临床实践呢？放疗肿瘤学家除了在自己的专业环境中做出必要调整、努力满足患者需求外，可能还需要寻求美国放射肿瘤学会（ASTRO）等国家专业组织的帮助，让其在国家层面发挥作用。在美国，医学协会积极参与促进医疗政策制定并不新鲜，比如 2012 年美国内科医学委员会基金会发起的 “明智选择” 健康宣传活动，旨在通过向患者和医生宣传医疗资源的合理利用，改善医患关系，促进以患者为中心的医疗服务。在局限期小细胞肺癌治疗方面，美国放射肿瘤学会可能需要制定具有财务影响的政策声明，帮助其成员 “明智地选择放疗分次方案”。
