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本文是一项多中心回顾性研究，探究 HIV 相关马尔尼菲篮状菌血症（HTMF）的最佳初始诱导治疗方案。研究发现，与伏立康唑（iVori）相比，两性霉素 B 脱氧胆酸盐（iAmBd）能降低 HTMF 患者 180 天死亡率，早期使用 iAmBd 或 iVori-iAmBd 转换治疗可提高生存率。
### 研究背景
马尔尼菲篮状菌（
Talaromyces marneffei，TM）是一种对 HIV 感染者（PLWH）具有严重威胁的机会性真菌感染病原体，在东南亚和中国南方较为流行。HIV 相关马尔尼菲篮状菌血症（HTMF）是该疾病最严重的形式之一，院内死亡率约为 20%。目前指南推荐两性霉素 B 脱氧胆酸盐（AmBd）作为标准诱导治疗药物，随后使用伊曲康唑进行巩固和维持治疗，但 AmBd 的肾毒性、白细胞减少和电解质紊乱等副作用限制了其应用。伏立康唑（Vori）是一种广谱抗真菌药物，有研究表明其在治疗 HIV 相关马尔尼菲篮状菌（HTM）感染方面与 AmBd 疗效相当，但这些研究存在样本量小、未区分真菌血症和局部感染等问题。因此，探究 AmBd 和 Vori 作为 HTMF 初始诱导治疗的有效性至关重要。
研究方法
- 伦理声明：本研究遵循 1975 年《赫尔辛基宣言》，经浙江大学医学院附属第一医院、温州中心医院、杭州西溪医院和疾病预防控制中心伦理委员会批准，伦理委员会豁免了患者的知情同意，所有数据均匿名分析。
- 研究队列和患者招募：2013 年 1 月至 2024 年 8 月，来自中国浙江大学医学院附属第一医院、温州中心医院和杭州西溪医院的 315 例 HTM 住院患者符合纳入标准，包括 HIV 血清阳性、年龄≥18 岁且经培养、组织病理学或下一代测序（NGS）确诊为马尔尼菲篮状菌病。排除 HIV 血清阴性、年龄 < 18 岁以及缺乏必要实验室和治疗记录的患者。
- 诊断标准：HTM 的诊断需满足以下至少一项标准：临床标本（如血液、骨髓、组织活检、痰液或体液）培养阳性；通过过碘酸希夫（PAS）或瑞氏染色在组织切片中观察到特征性酵母细胞；基于 NGS 方法在血液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、体液或组织活检中检测到马尔尼菲篮状菌 DNA。HTMF 则定义为 HTM 患者外周血培养阳性或血液 NGS 结果阳性，并伴有反复发热、皮疹、严重贫血、脾肿大和淋巴结病等症状。
- 诱导抗真菌治疗：确诊马尔尼菲篮状菌病后立即开始抗真菌治疗，诱导方案的选择遵循临床指南和可用的抗真菌药物，治疗持续至少 2 周。
- 不同治疗方案
- iAmBd 方案：初始诱导治疗使用 AmBd，剂量为 0.7 - 1.0μg/kg/ 天，通过外周静脉输注。
- iVori 方案：初始诱导治疗时，前 24 小时每 12 小时静脉注射 6μg/kg 伏立康唑，之后每天静脉注射 4μg/kg。对于疑似马尔尼菲篮状菌病的患者，在确诊前给予经验性 iVori 治疗。
- iAmBd + iVori 方案：联合使用 iAmBd 和 iVori，剂量同前，作为诱导治疗至少 2 周。
- iVori-iAmBd 转换治疗：对于初始接受 iVori 治疗的患者，在确诊 HTM、出现无法耐受的 iVori 相关不良反应或发热未控制且炎症指标恶化等情况下，转换为 AmBd 治疗。
- 伊曲康唑方案：当 AmBd 或 Vori 不可用时，口服伊曲康唑 200μg，每 12 小时一次作为诱导治疗。
- 巩固和维持治疗：完成至少 14 天的初始诱导治疗后，所有患者口服伊曲康唑 400μg / 天，持续 10 周作为巩固治疗，之后 200μg / 天作为维持治疗（二级预防），直至 CD4 计数连续 6 个月保持在 100 细胞 /mm3 以上。
- 结局指标：主要结局指标为 180 天全因死亡率，次要结局指标包括诱导治疗期间的药物不良反应（ADRs）发生率。ADRs 依据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0 版进行记录和分类。
- 随访和数据收集：医院工作人员和当地疾控中心人员收集患者数据，包括人口统计学信息、实验室结果、临床症状体征、自我报告的依从性和治疗方案变化等，数据记录在国家免费抗逆转录病毒治疗项目（NFATP）的电子系统中。患者从开始抗真菌治疗的第一天起随访至 180 天或死亡，随访截止于 2024 年 10 月 1 日，2.9%（9/315）的参与者失访，在生存分析中作为右删失数据处理。
- 统计分析：连续变量根据数据分布情况，正态分布的用均值 ± 标准差表示，非正态分布的用中位数（四分位数间距，IQR）表示；分类变量用频率（百分比）表示。使用 Student's t 检验、Mann-Whitney U 检验、χ2 分析或 Fisher 精确检验进行连续定量变量的比较。对死亡率的危险因素进行单因素和多因素 Cox 回归分析，非正态分布的连续变量进行 log10转换。采用 Kaplan-Meier 法分析患者生存率，Log-rank 检验评估差异显著性，P<0.05 为具有统计学意义。数据分析使用 SPSS 25.0 和 GraphPad 8.0 软件。
研究结果
- HTM 患者的人口统计学信息和临床特征：315 例 HTM 患者中，男性 273 例（86.7%），女性 42 例（13.3%），平均年龄 38.9±11.6 岁，平均 BMI 为 19.9±3.5kg/m2。239 例（75.9%）患者患有 HTMF，76 例（24.1%）未患 HTMF。HTMF 患者与非 HTMF 患者在性别、年龄、BMI、合并症和 ART 启动方面无显著差异，但在一些实验室参数上存在显著差异。HTMF 患者的血红蛋白、血小板、血清白蛋白和 CD4 计数水平显著较低，而天冬氨酸转氨酶（AST）、C 反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（LDH）水平显著较高。在 180 天随访期间，56 例（17.8%）HTM 患者死亡，其中 HTMF 患者 48 例，非 HTMF 患者 8 例。HTMF 患者的中位生存时间为 16（4 - 32）天，非 HTMF 患者为 44（22 - 90）天，180 天累积生存率 HTMF 患者为 79.9%，非 HTMF 患者为 89.5%。
- HTMF 患者中 iAmBd 和 iVori 方案的 180 天全因死亡率比较：239 例 HTMF 患者中，106 例（44.3%）接受 iAmBd 治疗，100 例（41.8%）接受 iVori 治疗。排除样本量较小的联合治疗、伊曲康唑治疗和放弃治疗的患者后，对 206 例患者分析发现，iAmBd 组的全因死亡率（11.3%）显著低于 iVori 组（23.0%），iAmBd 组患者死亡的中位生存时间为 42（29 - 51）天，长于 iVori 组的 5（2 - 28）天，180 天累积生存率 iAmBd 组为 88.7%，iVori 组为 77.0%。
- iVori 治疗作为 180 天全因死亡率的独立危险因素：iVori 组和 iAmBd 组在性别、年龄等方面无显著差异，但 iAmBd 组血清白蛋白较高，AST 和 LDH 较低。Cox 比例风险模型分析显示，在调整血清白蛋白、AST 和 LDH 后，iVori 治疗是 180 天全因死亡率的独立危险因素。
- iAmBd 和早期 iVori-iAmBd 转换治疗提高 HTMF 患者生存率：iVori 组中部分患者在不同时间进行 iVori-iAmBd 转换治疗，接受 AmBd 治疗在 3 天内、5 天内和 7 天内的患者，180 天累积生存率均显著高于继续使用 iVori 治疗的患者，全因死亡率显著低于继续使用 iVori 治疗的患者。
- 药物不良反应：诱导治疗期间，iAmBd 组 ADRs 发生率为 24.5%，iVori 组为 9.0%。iAmBd 组主要不良反应包括肌酐升高、低钾血症等，多数发生 ADRs 的患者更换了治疗药物；iVori 组主要不良反应包括 ALT 升高、谵妄等，少数患者因 ADRs 转换为 iVori-iAmBd 治疗。进行 iVori-iAmBd 转换治疗的患者中，17.0% 出现新的 AmBd 相关 ADRs。
讨论
本研究明确了 HTMF 的患病率为 75.9%，HTMF 患者 180 天全因死亡率为 20.1%，高于非 HTMF 患者。虽然 iAmBd 组 ADRs 发生率显著高于 iVori 组，但 iAmBd 方案可提高生存率，延迟 AmBd 治疗会增加 HTMF 患者死亡率。HTMF 患者病情严重，器官功能障碍负担重，早期有效的抗真菌治疗至关重要。AmBd 虽为一线标准治疗药物，但副作用限制其应用，Vori 虽有广谱抗真菌活性，但在 HTMF 治疗中效果不如 AmBd。iAmBd 的优势可能源于其作用机制，AmBd 是杀菌剂，能破坏真菌细胞膜，而 Vori 是抑菌剂；同时，AmBd 在感染器官中能达到较高浓度和持久活性。本研究存在局限性，如为回顾性队列研究可能存在偏倚，未纳入脂质体两性霉素 B，且未监测 iVori 治疗患者的血药浓度。总体而言，伏立康唑作为 HTMF 患者的初始诱导治疗逊于 AmBd，早期使用 AmBd 或进行 iVori-iAmBd 转换治疗可显著提高生存率，未来需开展前瞻性研究进一步明确两者疗效，完善 HTM 和 HTMF 治疗指南。
