单剂量奥沙尼坦可减少雌性小鼠创伤后的恐惧反应

《Brain Medicine》 NK3R antagonism reduces fear expression in a PTSD-like model of female mice

　　

发表在《脑医学》上的一份新的Brevia（同行评议的研究报告）显示，在创伤事件后不久服用单剂量的药物Osanetant，可以显著抑制雌性小鼠的恐惧表达。研究结果为使用Nk3R拮抗剂作为一种性别特异性、时间敏感的干预措施来降低创伤后应激障碍（PTSD）的风险提供了强有力的临床前支持。

针对恐惧记忆的根源

恐惧记忆是创伤后应激障碍的核心特征，尤其是当创伤后中性线索变得情绪化时。来自Autònoma巴塞罗那大学神经科学研究所的研究小组探索了如何在暴露于压力后不久中断恐惧巩固，他们使用了奥沙尼坦——一种神经激肽3受体（Nk3R）的选择性阻断剂，它是参与情绪调节的速激肽2 （Tac2）途径的一部分。

在这项研究中，雌性小鼠经历了固定应激（一种经过验证的类创伤后应激障碍模型），随后在30分钟后单次注射奥沙尼坦。六天后，这些动物接受了标准恐惧条件反射协议的训练和测试。与对照组相比，那些接受奥沙尼坦治疗的人表现出明显更低的冻结行为（p = 0.038），表明恐惧记忆的巩固受损。

“这是一个特别重要的窗口，”该论文的共同第一作者Neha Acharya和Jaime Fabregat说。“我们并不是在阻止恐惧的学习，而是在减少它在生物上储存的强度。”

为什么要关注雌鼠呢？

这项研究将性别作为一个生物学变量，这是神经科学中一个关键但历史上未被充分代表的因素。PTSD在女性中的发病率是男性的两倍，但大多数啮齿动物模型仍然以雄性为主。该团队旨在直接解决这种不平衡。

“多年来我们已经知道，女性和男性的大脑处理创伤的方式不同，”ICREA研究教授、资深作者和首席研究员Raül Andero博士说。然而，针对女性的药理学策略仍然很少。这项研究为缩小这一差距迈出了第一步。”

环境很重要：压力会逆转药物的效果

奇怪的是，来自同一实验室的早期工作表明，Osanetant实际上增加了没有压力的雌性老鼠的恐惧表达——与这里看到的相反。作者怀疑，压力暴露会重新连接神经回路，潜在地参与不同的可塑性机制。β-catenin、BDNF、GSK-3β和mTOR等因子都是介导这种转换的候选因子。

创伤会让大脑对药物产生不同的反应吗？Nk3R拮抗剂是否仅在应激阈值被越过时起作用？这些发现如何转化为人类的急性治疗，比如攻击后或事故后的干预？

“这些都是迫切需要解决的问题，”Andero博士说。“尤其是奥沙尼坦已经在临床试验中被证明是安全的。”

走向快速转化

这项研究并非没有局限性：只测试了雌性小鼠，没有跟踪发情周期，也没有分析分子标记。尽管如此，行为上的结果是稳健的——药理学窗口既狭窄又可行。

考虑到Osanetant的安全性，研究人员建议未来的研究可以探索其在急诊室环境中的应用，为创伤性记忆过度巩固提供快速反应的药理学屏障。