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本文是关于苏格兰 2000 - 2021 年神经管缺陷（NTDs）的研究。通过分析相关数据集，发现 NTDs 总出生患病率无变化，脊柱裂（Spina Bifida ）患病率稳定，无脑畸形（Anencephaly）在 2013 - 2021 年上升。研究为强制叶酸强化政策评估提供基线数据。
研究背景
神经管缺陷（NTDs）包含无脑畸形、脊柱裂和脑膨出，是胎儿早期神经管闭合不全导致的先天性疾病。患 NTDs 的妊娠面临更高的流产、死产风险，出生的婴儿也常伴有严重残疾，如脊柱裂患儿可能出现截瘫、膀胱和肠道功能障碍等，无脑畸形则无法长期存活。
研究表明，孕妇叶酸（维生素 B9 ）水平越低，胎儿患 NTDs 的风险越高，而孕前补充叶酸（叶酸的合成形式）可降低这一风险。20 世纪 70 年代 - 90 年代，英国 NTDs 总出生患病率下降后趋于稳定，这与饮食改善及部分早餐谷物、面包自愿强化叶酸有关。1992 年起，建议计划怀孕和孕早期女性每日补充叶酸，但实际补充情况不佳，且不同社会人口因素的女性在补充剂摄入和叶酸水平上差异明显。
许多国家实施的主食强制叶酸强化政策有效降低了 NTDs 患病率。英国于 2024 年 11 月立法，要求在非全麦面粉（及含该面粉的产品）中强制添加叶酸（每 100g 含 250mcg ），计划 2026 年底实施。本研究旨在探究 2000 - 2021 年苏格兰 NTDs 的流行趋势，为评估强制叶酸强化政策的影响和制定未来政策提供依据。
研究方法
本研究遵循流行病学观察性研究报告强化（STROBE）指南，研究方案可在指定网站获取，分析代码也可在相应的 GitHub 仓库获取。
数据来源主要有三个：一是苏格兰先天性疾病关联数据集（SLiCCD），涵盖 2000 - 2021 年在苏格兰结束妊娠且被记录有重大先天性疾病的婴儿信息，数据源于多个国家数据集，依据诊断代码确定婴儿的疾病分组和亚组；二是苏格兰先天性疾病和罕见病登记与信息服务（CARDRISS），用于 2021 年及以后，与 SLiCCD 标准相同但识别代码更广泛，需工作人员核对；三是苏格兰国家记录的活产和死产数据，用于计算 NTDs 总出生患病率。
统计分析使用 R V.4.1.2 软件。计算 NTDs 的数量和总出生患病率，包括总体、不同妊娠结局、不同母亲年龄组和贫困程度的患病率，还计算活产患病率。通过 Poisson 或 Conway - Maxwell - Poisson 回归模型分析时间趋势，根据赤池信息准则选择最佳模型。使用 Poisson 或 COM - Poisson 模型研究社会人口因素与 NTDs 患病率的关系，并进行调整分析。利用 2021 年数据比较 SLiCCD 和 CARDRISS 记录 NTDs 婴儿的阳性预测值（PPV）和敏感性。基于 CARDRISS 2021 年数据计算检测 NTDs 患病率降低 20% 所需的样本量和时间。研究过程中还咨询了相关利益者，如苏格兰脊柱裂脑积水协会，以完善研究设计和解释结果。
研究结果
2000 - 2021 年，SLiCCD 共纳入 1178 例 NTDs 婴儿，其中无脑畸形 436 例、脑膨出 165 例、脊柱裂 577 例，总出生数为 1203491 例，NTDs 总出生患病率为 9.8（95% CI 9.2，10.4）/10000 总出生数。无脑畸形患病率为 3.6（95% CI 3.3，4.0）/10000，脑膨出为 1.4（95% CI 1.2，1.6）/10000，脊柱裂为 4.8（95% CI 4.4，5.2）/10000 。多数（95% ）NTDs 婴儿无相关遗传疾病，35%（414 例）为活产，不同 NTDs 亚型的妊娠结局差异较大，无脑畸形活产率为 8%（33 例），脊柱裂为 53%（307 例）。
NTDs 患病率在 30 - 34 岁和 35 - 39 岁母亲所生婴儿中较低，在社会经济较不贫困地区（SIMD 五分位数 4 和 5 ）的婴儿中也较低，男性活产婴儿的 NTDs 及各亚型活产患病率低于女性。
时间趋势分析显示，NTDs 总体患病率无时间趋势（患病率比（PRR）1.01，95% CI 0.997，1.02，p = 0.16），脊柱裂患病率同样无变化（PRR 0.99，95% CI 0.98，1.01，p = 0.35）。无脑畸形患病率呈非线性变化，2000 - 2012 年无变化（PRR 1.01，95% CI 0.98，1.04，p = 0.64），2013 - 2021 年显著上升（PRR 1.12，95% CI 1.06，1.19，p < 0.001）。调整母亲年龄和贫困程度后，NTDs 患病率时间趋势仍无改变（aPRR 1.01，95% CI 0.999，1.02，p = 0.09）。
2021 年，SLiCCD 与 CARDRISS 相比，记录 NTDs 婴儿的 PPV 为 98%（95% CI 89，100），敏感性为 68%（95% CI 56，79），各 NTDs 亚型的 PPV 和敏感性相似。基于 CARDRISS 2021 年数据，强制叶酸强化政策全面实施后，需 7 年累积数据才能以至少 80% 的把握检测出 NTDs 患病率降低 20%。
研究讨论
本研究发现 2000 - 2021 年苏格兰 NTDs 总出生患病率无变化，脊柱裂和无相关遗传疾病的 NTDs 患病率也无变化，但无脑畸形在 2013 - 2021 年患病率上升。母亲年龄和贫困程度与 NTDs 患病率相关，30 - 39 岁母亲和较不贫困地区母亲所生婴儿的 NTDs 患病率较低。
研究具有一定优势，如提供了 22 年全国人口数据，研究期间 NTDs 预防政策一致，使用统一数据源并进行数据验证，社会人口因素记录完整。但也存在局限性，由于国家数据源中关于终止妊娠的临床编码问题，SLiCCD 可能低估 NTDs 的真实患病率，且不同 NTDs 亚型、母亲年龄和贫困程度下的低估程度可能不同，但数据质量无时间变化，所以研究趋势和结果解释可能仍然有效。
与其他欧洲登记数据相比，SLiCCD 估算的 NTDs 总出生患病率有差异，2021 年 CARDRISS 估算的患病率与英格兰近期研究更接近。鉴于 CARDRISS 对 NTDs 的确认效果更好，建议未来研究使用其 2021 年及以后的数据评估叶酸强化政策。
本研究结果与英格兰 2000 - 2019 年 NTDs 流行趋势一致，也与欧洲早期研究相符。无脑畸形患病率近期上升而脊柱裂未上升的现象令人意外，可能原因是早期妊娠检测技术进步使更多患无脑畸形的胎儿在早期被发现并终止妊娠，而非实际患病率增加，也不能排除人群叶酸水平下降或数据质量变化的影响。
不同社会人口因素下 NTDs 患病率存在差异，年轻女性孕前叶酸补充剂摄入不足可能是部分原因。强制叶酸强化政策有望更有效、公平地降低 NTDs 患病率，但强化的范围和水平是否足够仍存在争议。本研究为英国非全麦面粉强制叶酸强化政策评估提供了重要依据，有助于指导未来公共卫生政策制定。
