PNAS确定了主调控因子阻断免疫疗法，为新的肺癌治疗铺平了道路

　　

免疫检查点抑制剂是一类帮助免疫细胞更有效地攻击癌症的免疫疗法，它已经彻底改变了癌症治疗。然而，只有不到20%的患者对这些治疗有反应，这突出了迫切需要针对有反应者和无反应者量身定制的新策略。

韩国科学技术院（KAIST）研究人员发现，rna结合蛋白“DEAD-box解旋酶54 （DDX54）”是阻碍免疫治疗效果的主要调节因子，从而开辟了肺癌治疗的新途径。这项突破性的技术已经转移给了创业公司BioRevert，目前正在开发作为伴随治疗，预计到2028年将进入临床试验。

韩国科学技术院（KAIST）（校长李光亨）8日表示，生物脑工学部赵光炫教授组发现，DDX54是决定肺癌细胞免疫逃逸能力的关键因子。他们证实，抑制DDX54可增强免疫细胞对肿瘤的浸润，显著提高免疫治疗的疗效。

使用抗pd -1或抗pd - l1抗体的免疫疗法被认为是治疗癌症的一种有效方法。然而，它的低反应率限制了真正受益的患者数量。

为了识别可能的应答者，肿瘤突变负荷（tumor mutational burden， TMB）最近被FDA批准作为免疫治疗的关键生物标志物。高突变率的癌症被认为对免疫检查点抑制剂更敏感。然而，即使是具有高TMB的肿瘤也可能表现出“免疫荒漠”表型——免疫细胞浸润受到严重限制——导致治疗反应差。、

赵光炫教授组通过基因调节网络分析(A)，比较了具有免疫逃避能力的肺癌患者的转录组和基因组数据，发现了诱导免疫治疗抵抗（B-F）的主调节因子DDX54。 

这项研究尤其具有重要意义，因为它成功地证明了在免疫荒漠肺肿瘤中抑制DDX54可以克服免疫治疗耐药，改善治疗效果。

研究小组利用来自免疫逃避型肺癌患者的转录组学和基因组数据，并采用系统生物学技术推断基因调控网络。通过这一分析，他们确定了DDX54是肺癌细胞免疫逃避的中心调节因子。

在同基因小鼠模型中，抑制DDX54导致T细胞、NK细胞等抗癌免疫细胞的浸润显著增加，大大提高了对免疫治疗的反应。

单细胞转录组学和空间转录组学分析进一步表明，靶向DDX54的联合治疗促进了抑制肿瘤的T细胞和记忆T细胞的分化，同时减少了支持肿瘤生长的调节性T细胞和耗竭T细胞的浸润。

其机制被认为与DDX54抑制JAK-STAT、MYC和NF-κB等信号通路失活有关，从而下调免疫逃避蛋白CD38和CD47。这也减少了促进肿瘤发展的循环单核细胞的浸润，并促进了具有抗肿瘤作用的M1巨噬细胞的分化。

赵光铉教授表示：“首次发现了能够使肺癌细胞逃避免疫的主要调节因子。通过靶向这一因子，我们开发了一种新的治疗策略，可以诱导免疫疗法对先前耐药的癌症产生反应。”

他补充说：“ddx54的发现隐藏在癌细胞复杂的分子网络中，通过系统生物学的系统集成，结合IT和BT，使之成为可能。”

该研究由赵光炫教授主导，第一作者孔贞烈、共同第一作者李正根、共同作者韩永铉于2025年4月2日在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表。

Proceedings of the National Academy of Sciences：DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden