案例分析：利用长读长测序来诊断复杂的精神疾病

　　

雷迪儿童基因组医学研究所等机构的研究人员近日介绍了他们如何利用长读长基因组测序（LRS）技术对一名患有孤独症谱系障碍和智力障碍的17岁男孩进行基因诊断。

通过使用长读长测序，他们发现了一个复杂重排，导致RFX3基因失活。据此，他们得出了RFX3单倍剂量不足综合征的诊断，这种疾病与孤独症和智力障碍有关，但目前临床上使用的传统技术无法获得这一诊断结果。

这项研究成果于2025年4月9日发表在《American Journal of Psychiatry》杂志上。

在精神病院住院期间，这名患者表现出一系列严重症状，包括精神病、抑郁、焦虑和紧张。他的监护人同意将他纳入作者的“智力/发育障碍青少年的心理健康危机”研究。

标准的临床基因检测方法采用短读长全基因组测序（WGS），最初发现患者的RFX3基因上有一个重复，相邻基因上还有一个更大的重复。

在对其父母的样本进行测序后，研究人员确定了重复区域的遗传性，但尚不清楚在两个重复区域之间是否存在一些WGS检测不到的其他基因组变化。

随后，他们决定采用长读长测序。与短读长测序相比，长读长测序已被证明可以检测到更多的基因组结构变异。

研究人员最终得出结论，父母中的一方并不像WGS最初认为的那样只是携带RFX3重复，而是实际上具有复杂的结构重排，包括DNA相邻区域的缺失和重复，最终导致RFX3功能丧失，并被诊断为RFX3单倍剂量不足综合征。

共同通讯作者、雷迪儿童基因组医学研究所的临床研究员Aaron D. Besterman博士表示：“基因检测在临床精神病学中发挥的作用历来有限。”

“然而，随着我们对精神疾病遗传结构的了解不断加深，精神健康医生将越来越需要掌握医学遗传学，并意识到何时需要进行基因检测，以及它对患者的可能影响。”

作者还指出，尽管长读长测序目前不应被视为一线基因检测，但在传统基因检测方法未能确定致病变异，但临床上仍高度怀疑遗传原因，或检测到感兴趣的变异但无法通过其他方法阐明的情况下，应该考虑使用长读长基因组测序。

加州大学圣地亚哥分校的Jonathan Sebat博士称：“基因组中的结构突变往往比它们首次出现时更为复杂。长读长测序让我们能够揭开突变的功能后果，而标准的基因组测序无法做到。”

“作为一种潜在的一线基因检测技术，新型的长读长测序具有广阔的前景，可以检测到大大小小的各种遗传变异，但是成本仍然是广泛使用的障碍，”他说。

作者指出，这个案例强调了在精神病院住院期间进行基因检测的其他潜在好处，包括大大加快了对急需人群的基因检测，以及为精神健康医生提供了直接获得住院遗传服务的便利。