[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET：靶向α疗法在神经内分泌肿瘤诊疗中的首次临床突破

本期推荐：针对PRRT耐药性神经内分泌肿瘤(NET)的治疗困境，德累斯顿大学医院团队创新性开发了203/212Pb-VMT-α-NET靶向α疗法(TAT)。该研究首次证实该同位素对在晚期GEP-NET患者中兼具优异成像性能(SPECT/CT)与治疗安全性，单次给药后3个月疾病稳定率达100%，为多线治疗失败患者提供了新选择。

　　

神经内分泌肿瘤(NET)作为起源于全身神经内分泌细胞的罕见恶性肿瘤，其治疗一直是临床难题。尽管生长抑素受体2(SSTR2)靶向的肽受体放射性核素治疗(PRRT)如[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE已获批应用，但客观缓解率仅18%，且多数患者最终产生耐药性。更棘手的是，现有α核素疗法如[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE存在半衰期长、子核素逃逸等问题。如何突破治疗瓶颈，同时实现精准诊疗一体化，成为领域内亟待解决的挑战。

德累斯顿大学医院核医学科团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表的研究，给出了创新性解决方案。他们利用铅同位素对^203/212Pb的独特性质——前者(半衰期51.9小时)适用于SPECT成像，后者(半衰期10.6小时)通过衰变链释放高能α粒子——开发出新型靶向分子[^203/212Pb]Pb-VMT-α-NET。该药物采用特异性铅螯合剂(PSC)和PEG linker，较传统DOTA偶联物具有更快的肾脏清除率和更强的²¹²Bi滞留能力。

研究采用多模态临床评估体系：12例经多线治疗(含[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE和[²²⁵Ac]Ac-DOTATATE)失败的转移性GEP-NET患者，先接受诊断剂量(4.9 MBq/kg)的[²⁰³Pb]Pb-VMT-α-NET SPECT/CT成像，8例符合条件者再接受治疗剂量(1.2 MBq/kg)的[²¹²Pb]Pb-VMT-α-NET。通过动态生物分布分析、肿瘤代谢体积(MTV)定量、肿瘤标志物监测等手段系统评估疗效。

成像与生物动力学
[²⁰³Pb]Pb-VMT-α-NET在注射后3小时内呈现与[⁶⁸Ga]Ga-DOTATATE PET相当的肿瘤摄取，但发现病灶间存在显著异质性：同一患者不同病灶的肿瘤-肾脏(T/K)比值差异达30倍(0.5-15.0)，且随时间呈现上升、稳定或下降三种模式。这种"个体化药代动力学"特征为后续精准剂量计算提供了依据。

安全性与耐受性
诊断与治疗阶段均未出现CTCAE 4-5级不良反应。2例(16.6%)出现1级恶心，治疗组2例(25%)发生3级呕吐但24小时内缓解。关键器官功能评估显示：肾功能(eGFR基线65 vs随访63 mL/min/1.73 m²)、血小板计数(250 vs 260 GPt/L)保持稳定，仅淋巴细胞绝对值出现统计学显著下降(0.855 vs 0.939 GPt/L, p=0.035)。

治疗效果
尽管采用保守剂量，所有治疗患者3个月时均达到疾病稳定(RECIST 1.1标准)。MTV变化显示病灶体积保持稳定(基线392.6 vs随访393.3 cm³, p=0.735)，肿瘤标志物嗜铬粒蛋白A(CgA)中位数下降46%(1424.3 vs 2650.7 ng/ml, p=0.05)，其中1例从6661降至1300 ng/ml。值得注意的是，1例患者出现"闪烁现象"——治疗后1个月PET显示病灶SUVmax升高，但3个月时证实为假性进展。

该研究开创性地证实：铅基靶向α疗法在极端难治性NET群体中展现出卓越的安全性窗口和治疗潜力。其突破性体现在三方面：(1)首次实现^203/212Pb同位素对的临床转化，利用10.6小时短半衰期优势，可能实现更高频次治疗；(2)特异性PSC-PEG设计解决了α核素体内滞留难题；(3)诊断-治疗一体化策略为个体化剂量优化奠定基础。未来需在更大队列中探索多周期给药方案，并建立基于SPECT/CT的剂量预测模型。这项来自德国的研究，为全球NET治疗格局增添了重要的"铅"武器。