Blinatumomab 联合 Olverembatinib 及鞘内化疗成功治疗伴中枢神经系统急变期的慢性髓系白血病复发：一项具有突破性意义的研究

为解决慢性髓系白血病（CML）中枢神经系统（CNS）急变期治疗难题，研究人员开展了 Blinatumomab 联合 Olverembatinib 及鞘内化疗治疗 CML 复发伴 CNS 急变期的研究。结果显示该方案使患者骨髓和 CNS 达完全缓解，为 CML 治疗提供新策略。

　　慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，它就像一个隐藏在身体里的 “恶魔”，悄无声息地破坏着人体的正常造血功能。其特征是 9 号和 22 号染色体发生易位，形成费城染色体（Ph），导致 BCR-ABL 融合基因产生，这种基因会编码一种具有酪氨酸激酶活性的致癌蛋白，持续推动癌细胞的增殖。

在过去的几十年里，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）的出现给 CML 患者带来了新的希望，许多患者的病情得到了有效控制，实现了分子、血液学和细胞遗传学缓解。然而，仍有 5 - 10% 的患者无法达到最佳治疗效果，大约 2 年内就会复发。其中，中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的髓外复发虽然不常见，但却极具挑战性。这是因为血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB）的存在，使得许多全身治疗药物难以穿透，无法有效清除 CNS 中的癌细胞，导致患者预后较差，严重影响患者的生活质量和生存时间。

为了攻克这一难题，来自皖南医学院第二附属医院、江苏医药职业学院附属东台市人民医院等单位的研究人员开展了一项研究。他们以一名 43 岁的 CML 患者为研究对象，该患者在接受氟马替尼治疗过程中出现了 CNS 急变期及骨髓复发。研究人员采用 Blinatumomab 联合 Olverembatinib，并同时进行鞘内化疗的方案对患者进行治疗。最终发现，这一治疗方案成功使患者的骨髓和 CNS 达到完全缓解（Complete Remission，CR） 。这一结果意义重大，为 CML 进展尤其是伴有 CNS 受累的患者提供了一种有效的治疗策略，给这类患者带来了新的生机和希望。该研究成果发表在《Annals of Hematology》上。

研究人员在研究过程中主要运用了以下关键技术方法：首先是骨髓检查，通过对骨髓细胞的形态、比例等进行分析，了解骨髓的增生情况；其次是免疫表型分析，利用该技术检测细胞表面的分化抗原，确定细胞的类型和分化阶段；还有染色体分析，用于检测染色体的数目和结构异常；最后是荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization，FISH）技术，能够精准检测特定基因的存在和定位。这些技术为研究提供了重要的数据支持。

研究结果如下：

• 患者病情诊断：2022 年 6 月，患者因腹痛就诊，血液检查显示白细胞增多（白细胞计数：278.75×10⁹/L）、贫血（血红蛋白：71g/L）、血小板减少（血小板计数：109×10⁹/L） ，腹部多普勒超声显示脾肿大。骨髓检查发现骨髓增生明显活跃，粒红比为 31.2:1，粒细胞占 93.5%，免疫表型分析显示 88.5% 的中性粒细胞表达多种分化抗原，染色体分析发现 t (9;22)(q34;q11.2)[20]，聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）证实存在 P210 BCR::ABL1 融合基因（b2a2/b3a2 型），从而确诊为慢性期 CML（CML-CP）。
• 病情进展：2024 年 3 月，患者出现腰及下肢疼痛，MRI 显示 T11 - T12 水平椎管内占位性病变，活检证实为未成熟淋巴细胞浸润，免疫组化染色显示多种标记物表达情况，FISH 检测到原始细胞中 BCR::ABL1 阳性，此时血液检查显示白细胞 16.94×10⁹/L，血红蛋白 144g/L，血小板 321×10⁹/L ，骨髓穿刺显示骨髓增生活跃，粒细胞占 63.5%，红细胞占 23%，免疫表型正常，但 BCR::ABL1 融合基因表达较低（0.0251%） ，患者发生 CNS 急变期。2024 年 7 月，骨髓穿刺显示原始细胞增多至 8%，免疫表型发现约 2% 的原始细胞表达多种标记物，染色体分析检测到复杂异常，BCR::ABL1 融合基因表达上升至 4.1831%，且发现 ABL1 激酶结构域 T₃₁₅I 突变，腰椎穿刺分析脑脊液显示原始细胞占 12.5%，证实为 CNS 白血病，疾病进展至 CML 的淋巴母细胞期（CML-BP）。
• 治疗效果：2024 年 8 月，患者开始接受 Blinatumomab（第 1 - 7 天 9μg，第 8 - 28 天 28μg ）和 Olverembatinib（隔天 40mg）联合治疗，并每周进行鞘内注射氢化可的松（10mg）、甲氨蝶呤（10mg）和阿糖胞苷（50mg） 。经过一个治疗周期后，骨髓和脑脊液中均检测不到原始细胞，患者达到 CR。

研究结论和讨论部分指出，尽管目前 CML 治疗取得了一定进展，但治疗失败仍是一个关键问题。CML 进展至髓外疾病，尤其是 CNS 受累时，缺乏标准化治疗方案，预后不佳。ABL 激酶结构域的 T₃₁₅I 突变会导致对大多数 TKIs 耐药，而 Olverembatinib 作为第三代 TKI，对 T₃₁₅I 突变的 CML 有治疗效果，Blinatumomab 作为靶向 CD19 的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）抗体，在 B 细胞恶性肿瘤治疗中也展现出疗效。本研究中，Blinatumomab 联合 Olverembatinib 及鞘内化疗有效诱导了血液学和 CNS 的 CR 。然而，还需要长期随访来评估疗效的持久性，未来也需要进一步开展大规模前瞻性研究，以验证这一治疗方案的有效性和安全性，为更多 CML 患者带来更好的治疗选择，推动 CML 治疗领域的发展。