综述：BCOR/BCORL1 突变对急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植结局的影响

这篇综述聚焦急性髓系白血病（AML）患者中 BCOR/BCORL1 突变对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）结局的影响。研究发现，BCOR/BCORL1mut与移植后复发相关，但 OS 无差异，allo-HSCT 或可克服其突变影响，值得血液学领域关注。

　　### 研究背景
BCOR 基因作为转录因子，位于 X 染色体 p11.4，在淋巴细胞发育、造血及间充质干细胞功能、胚胎干细胞多能性维持等过程中发挥关键作用 。其突变与血液系统恶性肿瘤密切相关，在成人初发急性髓系白血病（AML）中突变率为 3.8 - 5.0%，在继发性 AML 中达 8%。依据 2022 年欧洲白血病网（ELN）风险分层，BCOR 突变被归为不良预后因素。

BCORL1 基因位于 X 染色体 q26.1，是 BCOR 的同源基因，在 AML 成人患者中的突变率为 3.7 - 5.8% 。二者虽有相似之处，但在与 BCL6 的相互作用能力、亚核结构定位及人体组织表达水平等方面存在差异。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是许多高危 AML 患者潜在的治愈性治疗手段。然而，BCOR 和 / 或 BCORL1 突变（BCOR/BCORL1^mut）对 AML 患者化疗结局的影响已较为明确，在移植患者中的临床意义却尚不清晰。

研究对象与方法

1. 研究对象选取与定义：回顾性研究 877 例 2018 年 1 月至 2023 年 12 月接受首次 allo-HSCT 的成人 AML 患者，基于国家血液疾病纵向队列（NICHE，NCT04645199）筛选出 83 例（9.5%）BCOR/BCORL1^mut患者，并纳入 276 例染色体核型正常的 AML 患者作为 BCOR/BCORL1^wt对照组 。依据 2016 年世界卫生组织（WHO）指南诊断 AML，采用 2022 年 ELN 标准评估疾病风险，通过多参数流式细胞术检测最小残留疾病（MRD），明确完全缓解（CR）、复发及难治性疾病的定义。研究经伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
2. 靶向基因测序：从骨髓标本中提取基因组 DNA，针对至少 141 个涉及点突变和插入 / 缺失突变的基因进行测序，测序深度达 800×，借助多种数据库进行突变注释和氨基酸突变分析，突变频率 5% 以上的位点检测率超 97%。
3. 移植流程：患者在 allo-HSCT 前接受强化诱导化疗，采用标准蒽环类和阿糖胞苷方案，后续进行巩固化疗。预处理方案采用基于白消安（Bu）和环磷酰胺（Cy）的改良清髓性方案，对于配型不合的相关供者和无关供者（URD），需使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 。采用环孢素（CAS）或他克莫司（FK506）联合短疗程甲氨蝶呤（MTX）± 霉酚酸酯（MMF）预防移植物抗宿主病（GVHD），依据相关标准对急性和慢性 GVHD 进行分级和评估。明确中性粒细胞和血小板植入的定义，并在移植后多个时间点评估骨髓疾病状态。
4. 统计分析：使用卡方检验或 Fisher 精确检验比较分类变量，t 检验或 Kruskal-Wallis 检验比较连续变量。运用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 检验估计总生存期（OS）和无病生存期（DFS），采用竞争风险模型分析和 Fine-Grey 检验估计累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）。通过单因素和多因素分析评估生存结局与患者临床特征的关联，P<0.05 具有统计学意义，使用 R 4.3.3 和 SPSS 26 软件进行统计分析。

研究结果

1. BCOR/BCORL1^mut特征：877 例患者中，83 例（9.5%）存在 BCOR/BCORL1^mut，其中 BCOR 突变占 6.4%，BCORL1 突变占 4.3%，13.3% 为二者共突变。BCOR 突变多发生于外显子 4（43%），BCORL1 突变多在 exon 3（77%） 。BCOR 以移码突变为主（39.3%），BCORL1 则以错义突变居多（65.8%） 。多数突变发生在功能域外（89.2%） 。BCOR/BCORL1^mut平均变异等位基因频率（VAF）分别为 42.7% 和 48.1% 。共突变基因中，DNMT3A 最为常见（27.7%） 。依据 ELN 2022 标准，10.8% 患者为低危，22.9% 为中危，66.3% 为高危 ，中危患者 VAF 高于高危患者。86.75% 的 BCOR/BCORL1^mut患者染色体核型正常。
2. 患者临床特征差异：纳入研究的 359 例患者中，BCOR/BCORL1^mut组 83 例（23.1%），BCOR/BCORL1^wt组 276 例（76.9%） 。两组患者年龄相似，但 BCOR/BCORL1^mut组初诊时白细胞（WBC）计数显著更低，更易被归为 ELN 2022 高危组，移植前 MRD 阴性率更低，从诊断到移植的时间间隔更短，造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）评分更高 。其他基线特征如供者类型、GVHD 预防方案和性别匹配等相似。
3. 生存与复发情况：359 例患者中位随访 35.4 个月，3 年 OS、DFS 和 CIR 分别为 75.5%、73.3% 和 14.9% 。BCOR/BCORL1^mut组和 BCOR/BCORL1^wt组中位随访时间分别为 34.8 个月和 36.0 个月 。BCOR/BCORL1^mut组 3 年 OS 与 BCOR/BCORL1^wt组相近（76.0% vs. 75.2%） ，3 年 DFS 略低（67.7% vs. 74.5%） ，但 3 年 CIR 显著更高（24.0% vs. 12.6%） ，3 年 NRM 略低（8.3% vs. 12.9%） 。不同 BCOR/BCORL1 突变组合患者的 OS、DFS、CIR 和 NRM 无显著差异，但 BCOR^mut/BCORL1^wt患者的 CIR 显著高于 BCOR/BCORL1^wt患者 。在匹配同胞供者（MSD）移植患者中，BCOR/BCORL1^mut与更高的复发率和更低的 NRM 相关 。
4. 风险因素分析：单因素分析显示，BCOR/BCORL1^mut与 allo-HSCT 后 CIR 增加相关，但多因素分析表明其并非独立风险因素 。移植前 MRD 阳性和未达到 CR 是 CIR 不良结局的独立预测因素。
5. 突变特征对移植结局的影响：BCOR/BCORL1^mut的类型（移码突变或其他类型）和位置对 DFS 和 CIR 无显著影响 。不同突变类型和位置患者的 3 年 OS、DFS 和 CIR 比较，差异均无统计学意义。

讨论

BCOR 和 BCORL1 作为关键转录因子，是 PRC1.1 复合物的组成部分，可介导组蛋白 2A 在赖氨酸 119 位点的单泛素化及转录抑制 。在 AML 中，BCOR/BCORL1^mut发生率低于 10%，主要见于染色体核型正常的 AML（CN-AML） 。本研究中 BCOR 和 BCORL1 突变率与既往研究相符。

BCOR/BCORL1^mut患者初诊时 WBC 计数较低，可能与 AML 患者 blasts 过度增殖但白细胞增生减少有关 。同时，BCOR 突变的 AML 移植前 CR 率较低，可能是由于 BCOR 敲除细胞系对伊达比星和阿糖胞苷化疗敏感性降低 ，进而导致移植间隔缩短。

本研究中 BCOR 以移码突变为主，BCORL1 以错义突变为主，与既往报道一致 。虽然有研究表明移码突变患者 OS 较短，但本研究中不同突变类型对移植结局无显著影响 。突变位置方面，多数突变位于功能域外，C 末端结构域突变对移植结局也无显著影响，提示 allo-HSCT 或许能克服突变类型和位置对预后的影响。

AML 由多种突变引发，BCOR 突变与 NPM1 突变互斥，与 FLT3-ITD 突变发生率较低相关，且与 DNMT3A 和 RUNX1 突变有关 。本研究中 FLT3 基因共突变率较高，可能与研究对象均为中国人群，受遗传背景、疾病分布和环境因素共同影响有关。DNMT3A 突变与不良生存结局相关，BCOR 和 DNMT3A 共突变可能协同干扰表观遗传机制诱导 AML，但仍需进一步研究证实。

此前研究对比 BCOR 突变的 AML 与 CN-AML 化疗队列，发现前者 OS 更短，且 allo-HSCT 可逆转 BCOR 突变导致的不良结局 。本研究中，BCOR/BCORL1^mut患者移植后 CIR 更高，虽 OS、DFS 和 NRM 与 BCOR/BCORL1^wt患者相似，但 BCOR/BCORL1^mut对复发的潜在影响值得关注。尽管 BCOR/BCORL1^mut不是 CIR 的独立风险因素，但与之密切相关，后续可开展大规模前瞻性注册研究深入观察。

本研究存在一定局限性，属于单中心回顾性研究，且缺乏化疗队列，无法对比化疗和移植的疗效。总体而言，本研究首次报道 BCOR/BCORL1^mut的 AML 与 CN-AML 移植结局相当，但前者复发倾向更高，有待大规模多中心研究进一步探究。