基于FAERS数据库的抗HER-2药物治疗HER-2阳性乳腺癌不良反应的药物警戒研究：单克隆抗体、抗体偶联药物与酪氨酸激酶抑制剂的系统比较

编辑推荐：本研究针对HER-2阳性乳腺癌治疗中三类靶向药物（mAbs/ADCs/TKIs）的不良反应差异，通过FAERS数据库对47,799例报告进行数据挖掘，首次系统揭示单抗类药物最易引发"心脏疾病"（ROR=3.51）、ADC类药物导致最高死亡率（T-DXd达23.86%）、TKI类药物主要引起"胃肠道疾病"（neratinib的ROR达4.70），为临床用药安全监测提供重要循证依据。

　　乳腺癌作为女性癌症死亡的首要原因，其中HER-2阳性亚型因侵袭性强、预后差备受关注。尽管抗HER-2靶向药物（包括单克隆抗体mAbs、抗体偶联药物ADCs和酪氨酸激酶抑制剂TKIs）显著改善了患者生存，但其引发的各类不良反应——从心脏毒性到间质性肺病——已成为临床面临的重大挑战。目前缺乏对三类药物系统不良反应谱的比较研究，这正是大连生命健康领域指导项目团队开展本研究的出发点。

研究团队基于FDA不良事件报告系统（FAERS）2004-2024年的47,799例报告，采用比例失衡分析法（包含ROR、PRR、IC、EBGM四种算法）和多元逻辑回归，首次对三类抗HER-2药物（含7种具体药物）的27个系统器官分类（SOCs）不良反应进行全景式比较。关键技术包括：FAERS数据库的标准化数据清洗流程、MedDRA术语系统（v27.0）的PT/SOC映射、基于四格表的不均衡分析算法组合（ROR/PRR/IC/EBGM）、以及ROC曲线验证的回归模型。

在患者特征方面，研究揭示ADC类药物T-DXd相关死亡率最高（23.86%），显著高于T-DM1（14.81%）；单抗类药物中，曲妥珠单抗（trastuzumab）报告数量最多（49.63% PTs），但帕妥珠单抗（pertuzumab）死亡率最低（9.38%）。信号分析显示：mAbs在"心脏疾病"SOC信号最强（trastuzumab的ROR=3.51），其中"心脏毒性"PT信号尤为突出（ROR=12.71，χ²=3321.87）；ADCs中T-DM1的"肝胆疾病"信号显著（ROR=3.09），T-DXd则主要影响"呼吸/胸部疾病"（ROR=2.33）；TKIs普遍在"胃肠道疾病"呈现强信号，neratinib相关腹泻风险最高（ROR=7.32）。

回归分析发现：mAbs治疗需警惕"感染和侵染"（OR=3.28）和"代谢营养紊乱"（OR=2.62）导致的住院风险；T-DXd引发的"内分泌疾病"住院风险最高（OR=22.7）；而tucatinib在TKIs中安全性相对更优。这些发现被森林图和气泡图可视化验证，如neratinib的腹泻信号点既大（报告数多）且位于图表右上方（信号强度高）。

在讨论部分，作者指出三类药物不良反应谱的差异源于作用机制：mAbs直接靶向HER-2受体可能干扰心肌细胞修复；ADCs的细胞毒性载荷（如T-DXd的DAR=8）加重器官毒性；TKIs多靶点抑制则易引发代谢紊乱。该研究首次建立抗HER-2药物安全谱系比较框架，其临床意义在于：为mAbs使用者推荐心功能监测，对ADCs治疗者加强肝/呼吸系统检查，而对TKIs患者需提前预防腹泻等胃肠道反应。局限性在于FAERS的自发报告性质可能低估真实发生率，且未分析联合用药影响。

这项发表在《Breast Cancer Research》的研究，通过大数据 pharmacovigilance 方法填补了HER-2靶向治疗安全性比较的空白，其建立的信号挖掘模型可为新型抗HER-2药物的上市后监测提供方法学参考。团队建议在医疗资源匮乏地区加强药物警戒教育，尤其关注T-DXd的高死亡率特征，这对全球每年新增的20-30% HER-2阳性乳腺癌患者具有重要临床指导价值。