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本文聚焦肝细胞癌（HCC），深入探讨铜增殖（cuproplasia）和铜死亡（cuproptosis）机制。铜增殖促进肿瘤发展、影响肿瘤微环境（TME），铜死亡则与之相反。文章还介绍相关治疗策略及挑战，为 HCC 的研究和治疗提供新思路，极具科研和临床参考价值。
肝细胞癌现状与铜的关联
肝细胞癌（HCC）作为肝癌的主要类型，严重威胁全球健康，其死亡率呈上升趋势。尽管治疗手段有所进步，但患者预后仍不理想，且具体分子机制尚未完全明确，急需新的预测生物标志物和靶向疗法。
铜是人体必需微量元素，参与多种生理过程，如作为呼吸酶（细胞色素 c 氧化酶（COX）等）的辅助因子，参与脂肪分解、细胞生长增殖等。然而，铜离子稳态易被破坏，铜缺乏或过量都会引发健康问题，包括肿瘤。在 HCC 领域，研究发现血清铜水平升高与肿瘤进展相关，铜在 HCC 的发生发展中起着关键作用。
铜增殖与肝细胞癌
铜增殖的机制
铜增殖指铜依赖的细胞生长和增殖，HCC 细胞相较于正常细胞需要更高浓度的铜来支持肿瘤生长。其机制主要包括：影响糖酵解、脂质代谢等多种生物过程；协助线粒体 COX 活性，促进活性氧（ROS）产生和肿瘤细胞增殖；调节信号通路，如 ATOX - ATP7A - LOX 通路，增强肿瘤转移和扩散；激活促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等，促进肿瘤血管生成；诱导免疫检查点表达，如程序性死亡配体 1（PD - L1），帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击，导致肿瘤发展和化疗耐药。
此外，铜积累还会增加肝细胞基因突变风险，促进肿瘤形成。例如，铜与经典致癌通路密切相关，阻断铜转运蛋白 1（SLC31A1）或降低细胞内铜水平可抑制肿瘤形成，SLC31A1 成为 HCC 重要潜在治疗靶点。同时，铜还通过非线粒体途径促进肿瘤细胞增殖，如降解磷酸二酯酶，改变 3’,5’ - 环磷酸腺苷（cAMP）活性，刺激脂肪分解，为肿瘤细胞提供能量；缓解 ULK1 和 ULK2 通路，增强自噬通量，为肿瘤增殖提供更多靶点。
铜增殖在肿瘤微环境中的作用
肿瘤微环境（TME）对 HCC 的发病机制有重要影响，它包含多种细胞和成分，如免疫细胞、细胞外基质（ECM）等，形成免疫抑制微环境，阻碍抗肿瘤治疗。
在 TME 中，铜增殖影响免疫细胞功能。例如，增加的微环境铜水平与 PD - L1 表达正相关，PD - L1 与 PD1 结合，诱导 T 细胞凋亡和耗竭，使 HCC 细胞逃避 T 细胞介导的杀伤。巨噬细胞在 TME 中也受铜影响，过量铜抑制其功能，促进 M2 巨噬细胞极化，而 M2 巨噬细胞会产生促进肿瘤生长的因子。癌症相关成纤维细胞（CAFs）参与 ECM 重塑，释放多种细胞因子影响免疫反应，铜离子可能阻碍自然杀伤（NK）细胞的功能，而铜螯合剂可增强 NK 细胞浸润。
同时，铜增殖还促进肿瘤血管生成，激活铜相关通路，增强 HCC 细胞的侵袭和转移能力。例如，铜激活 VEGF 等促血管生成因子，LOX 家族通过上调 VEGF 等促进肿瘤血管生成和远处转移。
铜死亡与肝细胞癌
铜死亡的机制
铜死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，依赖线粒体呼吸。当细胞外铜水平升高，铜离子载体 elesclomol 将铜转运到细胞内，增强铁氧还蛋白 1（FDX1）活性，FDX1 将 Cu2+还原为更具毒性的 Cu+，破坏 Fe - S 蛋白平衡，促进参与三羧酸（TCA）循环的酶脂酰化和聚集，特别是二氢硫辛酰胺 S - 乙酰转移酶（DLAT）。过量的 Cu+诱导蛋白质毒性应激，导致线粒体呼吸受损，ATP 合成减少。ATP 耗尽激活腺苷 5’ - 单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK），触发高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）磷酸化，使其从细胞核释放到细胞外，引发炎症，加剧细胞死亡和组织损伤。
铜死亡在肝细胞癌中的表现
铜死亡由铜死亡相关基因（CRGs）异常表达触发，HCC 中已鉴定出许多 CRGs，它们参与铜离子代谢和线粒体功能。例如，FDX1 下调激活线粒体自噬和 PI3K/AKT 信号通路，促进 HCC 进展；DLAT 在 HCC 组织中过表达，促进癌细胞增殖；硫辛酸显著抑制 HCC 细胞迁移和侵袭。此外，抗铜死亡基因与抗氧化功能、肿瘤干细胞形成等相关，铜转运蛋白可帮助肿瘤细胞抵抗铜的细胞毒性作用。
CRGs 的表达与 HCC 的发生发展、免疫抑制 TME 密切相关，可用于识别 HCC 亚型和预测预后。例如，CRG 评分与免疫相关基因表达呈负相关，与 DNA 修复相关基因表达呈正相关，还与 TME 中 M2 巨噬细胞和中性粒细胞浸润显著相关。铜死亡可能塑造抗肿瘤免疫环境，但对免疫治疗的影响尚不确定，不过 CRGs 贯穿 HCC 发展过程，与免疫治疗密切相关。
由于 HCC 细胞具有有氧呼吸和糖酵解的代谢特征，且偏好糖酵解（Warburg 效应），而铜死亡与线粒体呼吸相关，促进铜死亡可能减轻 HCC 细胞的线粒体功能障碍和缺氧 TME，减少糖酵解，为临床治疗提供新方向。
铜增殖与铜死亡的关系
细胞发生铜增殖还是铜死亡取决于铜离子浓度。较低浓度铜促进铜增殖，有利于肿瘤细胞生长；超过一定阈值则引发铜死亡等细胞反应。肿瘤细胞对铜的耐受性较强，可能通过增强自噬清除铜诱导的 ROS，保护自身免受损伤，但肿瘤浸润 T 细胞的自噬相关基因表达下调，抑制了 T 细胞功能。
自噬在铜增殖和铜死亡机制中起关键作用。低铜水平时，自噬增强，促进铜依赖的肿瘤增殖；而过量铜导致线粒体 TCA 循环紊乱，ATP 耗尽，通过 AMPK 通路诱导自噬，加剧铜死亡过程。因此，自噬在肿瘤中是一把双刃剑。ROS 也是连接铜增殖和铜死亡的重要因素，铜可调节 ROS 产生，ROS 又影响自噬通量和肿瘤细胞增殖，同时在免疫抑制微环境形成中发挥作用。
临床意义与展望
铜化合物和纳米铜
鉴于铜在 HCC 中既能诱导铜增殖又能诱导铜死亡，抑制铜增殖和增强铜死亡成为有前景的治疗策略。通过铜螯合剂降低铜增殖或用铜离子载体促进铜死亡，为 HCC 治疗提供了新途径。
临床常用的铜化合物包括铜螯合剂和铜离子载体。铜螯合剂如四硫代钼酸盐（TTM），可抑制铜吸收，减少 HCC 细胞系的致瘤性，抑制糖酵解，阻碍肿瘤进展；青霉胺和曲恩汀等也具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用，还能降低肿瘤组织中 PD - L1 表达，刺激抗癌免疫反应。铜离子载体如二硫苏糖醇（DSF）和 elesclomol，可诱导 HCC 细胞发生铜死亡，elesclomol 能将过量铜转运到线粒体，引发氧化应激，导致细胞死亡。
纳米铜作为新兴的潜在抗肿瘤药物，通过激活 ROS 调节免疫抑制 TME，杀死肿瘤细胞并缓解缺氧微环境，引发免疫原性细胞死亡。为增强其治疗效果，还开发了多种纳米材料，如铜纳米晶掺杂叶酸基超碳点、铜包封磁性纳米组件等，但这些仍需进一步临床研究验证。
联合治疗
联合治疗是提高 HCC 治疗效果的重要策略。与靶向药物联合，如乐伐替尼（Lenvatinib）与铜化合物联合，可增强抗肿瘤效果；索拉非尼（Sorafenib）与铜离子载体联合，对肝癌细胞具有显著协同细胞毒性。与化疗和放疗联合，高 CRGs 评分的 HCC 患者对某些化疗药物更敏感，铜化合物与化疗药物联合可降低肿瘤细胞增殖；放疗后肿瘤患者血清铜水平升高，铜螯合剂可降低血清铜水平，使肿瘤细胞对放疗更敏感。此外，铜死亡与铁死亡存在潜在联系，同时使用铁死亡诱导剂和铜死亡诱导剂可增强肝癌细胞死亡，为治疗提供新方向。
评分、模型和生物标志物
基于 CRGs 开发的评分、模型和生物标志物有助于预测 HCC 的预后和 TME。例如，铜死亡特征、铜死亡相关风险评分和基因预后指数等，可判断免疫浸润和免疫治疗效果，较高的 CRG 评分与较差的免疫治疗效果相关。多种长链非编码 RNA（lncRNAs）也可作为 HCC 治疗的生物标志物，用于预测免疫细胞活性、免疫治疗预后和靶向治疗评估。
FDX1 和 DLAT 有望成为 HCC 的生物标志物和治疗靶点。临床研究表明，高 FDX1 表达的 HCC 患者生存时间更长，FDX1 还与 elesclomol 密切相关；DLAT 表达降低的 HCC 患者预后更好。elesclomol 作为一种依赖转运细胞外铜的抗癌药物，其安全性和细胞毒性已在临床前和临床试验中得到验证，在 HCC 治疗中值得关注。
挑战与局限
尽管铜化合物、纳米铜和联合治疗在 HCC 治疗中展现出潜力，但仍面临诸多挑战。部分临床试验结果尚未公布，影响对其疗效的准确判断；临床疗效不佳、实验设计和方法存在缺陷、药物安全性和副作用问题、药物特性不理想以及商业可行性受限等，都制约了这些治疗方法的发展。
非编码 RNA 作为潜在的癌症生物标志物，虽然稳定性好，但部分缺乏特异性，不同研究结果存在差异，在临床转化中面临困难，需要建立标准化操作流程。基于多种组学和临床大数据开发的风险评分和预后模型，因 HCC 亚型的复杂性，其预测能力存在局限性，难以广泛应用，需要构建更全面、敏感的模型，并加强与免疫浸润的联系。此外，对铜增殖、铜死亡与其他细胞死亡形式之间的相互作用了解不足，限制了联合治疗和临床决策的制定，需要进一步深入研究。
