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这篇综述聚焦慢性脑灌注不足（CCH）引发的血管性痴呆（VaD），探讨缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）的双重作用。HIF-1α 早期可通过 VEGF 信号促血管生成发挥神经保护作用，但长期激活会引发氧化应激等不良影响。深入研究其机制对治疗 VaD 意义重大。
慢性脑灌注不足与血管性痴呆的关联
慢性脑灌注不足（CCH）在认知障碍和痴呆的发展进程中扮演着关键角色，尤其是血管性痴呆（VaD）。当脑部的血液流动出现异常时，能量供应会随之不足，这一状况会对神经元和神经胶质细胞的特性产生显著影响。神经元和神经胶质细胞是神经系统的重要组成部分，神经元负责信息的传递和处理，神经胶质细胞则为神经元提供支持、保护和营养。在正常情况下，它们协同工作，维持着大脑的正常功能。然而，CCH 导致的能量匮乏，如同切断了它们的 “能量补给线”，使得这些细胞的正常功能无法维持，进而影响整个大脑的运作，成为引发 VaD 的重要因素。
缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）的基本特性
缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）是一种极为特殊的转录因子。转录因子就像是细胞内的 “指挥官”，它能够调控基因的活性，决定哪些基因会被表达，哪些基因会被沉默。HIF-1α 主要对低氧环境做出反应，当细胞所处的环境氧气含量降低时，HIF-1α 就会被激活。一旦激活，它会调控一个复杂的细胞适应性网络，这一网络的作用十分关键。一方面，它能够改善细胞的氧合作用，就像是为缺氧的细胞开辟了一条 “氧气绿色通道”，让氧气能够更顺畅地进入细胞；另一方面，它还参与细胞的代谢重编程，调整细胞的代谢方式，使其在缺氧环境下也能获取足够的能量；同时，它还能促进细胞存活，增强细胞对缺氧环境的抵抗能力，减少细胞的死亡。
HIF-1α 在血管性痴呆中的双向作用
在 CCH 诱导的 VaD 过程中，HIF-1α 具有双向作用。在疾病的早期阶段，HIF-1α 能够发挥神经保护作用。它主要通过血管内皮生长因子（VEGF）信号通路来实现这一功能。VEGF 就像是血管生长的 “促进剂”，HIF-1α 激活后，会促使 VEGF 表达增加，进而促进血管生成。新生成的血管能够为缺氧的脑组织提供更多的血液和氧气，缓解脑部的缺氧状况，保护神经元和神经胶质细胞，减轻它们因缺氧而受到的损伤。
然而，HIF-1α 的激活如果持续时间过长，反而会产生不利影响。长时间激活的 HIF-1α 会引发一系列不良后果，其中包括氧化应激。氧化应激就像是细胞内的一场 “氧化风暴”，会产生大量的活性氧物质，这些物质具有很强的氧化性，会对细胞内的各种生物分子，如蛋白质、脂质和核酸等造成损伤。同时，还会引发神经炎症，炎症反应会进一步破坏神经元和神经胶质细胞的正常功能。另外，血脑屏障功能也会受到影响，血脑屏障是保护大脑免受外界有害物质侵害的重要防线，一旦其功能出现障碍，有害物质就会更容易进入大脑，加重脑部的损伤。最终，这些不良影响会导致认知障碍，使患者的认知能力下降，病情进一步恶化。
HIF-1α 发挥作用的相关信号通路
研究发现，在急性缺血 / 缺氧诱导的 VaD 中，HIF-1α 主要通过一些特定的信号通路来发挥其神经保护作用，比如磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B / 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路和丝裂原活化蛋白激酶 /p-c-Jun 通路（MAPK/p-c-Jun）。PI3K/AKT/mTOR 通路在细胞的生长、增殖和存活过程中起着重要的调节作用。当 HIF-1α 激活 PI3K/AKT/mTOR 通路时，会促进细胞的存活和生长，增强细胞对缺氧环境的抵抗能力。MAPK/p-c-Jun 通路则参与细胞的应激反应和基因表达调控，HIF-1α 通过激活这一通路，能够调节相关基因的表达，进一步发挥神经保护作用。
但是，在 CCH 的慢性阶段，HIF-1α 的表达和调控会出现异常。这种异常会导致其不能正常发挥神经保护作用，反而会促进认知能力的下降和疾病的进展。具体来说，HIF-1α 的异常表达会打破细胞内的平衡，干扰正常的代谢和信号传导过程，使得神经元和神经胶质细胞的损伤不断积累，最终导致 VaD 病情的加重。
研究展望
目前，虽然对 HIF-1α 在 CCH 诱导的 VaD 中的作用有了一定的了解，但仍存在许多未知之处。HIF-1α 在这一疾病过程中的精确作用机制尚未完全明确，它与其他分子通路之间的相互作用也有待进一步深入研究。了解这些内容对于开发针对 VaD 的有效治疗策略至关重要。未来的研究需要更加深入地探索 HIF-1α 的作用机制，寻找能够精准调控 HIF-1α 活性的方法，从而为 VaD 的治疗提供新的靶点和思路，有望为广大 VaD 患者带来新的希望。
