新 GRM1 变异引发脊髓小脑性共济失调 44：揭示两种 GRM1 相关遗传性共济失调致病机制差异的意义

为探究 GRM1 变异与遗传性共济失调的关系，研究人员开展关于 GRM1 变异引发脊髓小脑性共济失调 44（SCA44）的研究。发现新的 de novo GRM1 变异 c.2303 C＞T（p.Thr768Ile）致 SCA44，明确两种 GRM1 相关遗传性共济失调致病机制差异，为相关药物治疗提供思路。

　　GRM1 基因编码 1 型代谢型谷氨酸受体（mGluR1）。其致病性变异与罕见的常染色体隐性小脑性共济失调 13（SCAR13）相关，这是由于 mGluR1 功能丧失；还与更罕见的脊髓小脑性共济失调 44（SCA44）相关，其基于功能获得的分子机制。研究报告了 1 例由新的 de novo GRM1 变异 c.2303 C＞T（p.Thr768Ile）导致的 SCA44 新病例，根据美国医学遗传学标准（PS2、PM2、PP3），该变异被认为 “可能致病”。在 DynaMut2 评估中，该变异与其他已知的 SCA44 的 GRM1 变异一样，预计会对 mGluR1 产生稳定作用，而与 SCAR13 错义变异的较低稳定性或去稳定作用形成对比。受影响的残基 Thr768 位于变构调节剂的结合口袋附近，且在高度保守的胆固醇识别结合 / 相互作用共有基序内。总的来说，这种新的 GRM1 变异通过增加 mGluR1 的组成性活性导致 SCA44。研究结果强调了两种 GRM1 相关遗传性共济失调中 mGluR1 异常的不同分子机制，并为恢复 mGluR1 功能的药物治疗提供了与机制相关的前景。