综述：丛集性头痛（CH）诊断延迟及其预测因素：一项系统综述和荟萃分析

这篇综述聚焦丛集性头痛（CH），通过系统回顾和荟萃分析发现，CH 平均诊断延迟达 10.43 年。研究还确定了一些诊断延迟的预测因素，如自主神经症状、发病年龄和夜间头痛等。对深入了解 CH 诊断现状及改进诊断有重要意义。

　　

丛集性头痛概述

丛集性头痛（Cluster Headache，CH）是三叉自主神经性头痛（Trigeminal Autonomic Cephalalgias，TACs）中最为常见的一种。其典型特征为单侧眼眶、眶上和（或）颞部出现严重至极严重的疼痛，发作持续时间在 15 - 180 分钟（若未治疗）。同时，患者还会伴有同侧自主神经症状，如结膜充血、流泪、鼻塞等，或者出现坐立不安、烦躁等表现。在发作频率方面，在丛集期内，发作频率为每隔一天一次至每天八次不等。其中，发作性丛集性头痛（Episodic CH，ECH）患者在发作间期至少有 3 个月的无痛期；而慢性丛集性头痛（Chronic CH，CCH）患者则无缓解期，或缓解期持续时间不足 3 个月。此外，CH 还具有明显的节律性，包括昼夜节律（发作多在夜间）和季节节律（在一年中的特定时间发作）。

研究背景

尽管 CH 具有独特的临床症状，但在实际临床中，其常常难以被及时识别。患者往往需要等待很长时间才能获得准确诊断，进而接受合适的治疗。这种未被满足的医疗需求，一方面是由于 CH 在普通人群中的发病率较低，其终生患病率约为 124/100000；另一方面，可能还存在其他尚未明确的因素导致诊断困难。此前，Buture 等人曾对 1978 年 1 月至 2017 年 5 月期间 CH 的诊断延迟和误诊情况进行过系统综述。本研究旨在将这一综述范围扩展至 2024 年 12 月，重点探究 CH 的诊断延迟及其预测因素。

研究方法

1. 遵循指南与注册：本系统综述依据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses Protocols，PRISMA - P）指南进行。并于 2025 年 10 月 1 日在国际系统评价前瞻性注册平台（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）上进行了注册，注册编号为 CRD42025630779。
2. 检索策略：2024 年 12 月在 PubMed 数据库进行全面检索，检索词包括 “delays in diagnosis”“delay in diagnosis”“diagnostic delay”“diagnostic delays”“late diagnosis”“delayed diagnosis” 与 “cluster headache”“cluster - like headache” 的组合。除电子检索外，还对所选文章的参考文献列表以及作者知晓的相关文献进行了筛选。
3. 纳入与排除标准：纳入标准为关于 CH 诊断延迟及其预测因素的前瞻性和回顾性研究、病例系列研究及调查；根据国际头痛疾病分类（International Classification of Headache Disorders，ICHD）标准或国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）确诊为 CH 的成人或儿童患者；无日期限制；无地理位置限制；英文文献。排除标准为病例报告；未依据 ICHD 或 ICD 诊断为 CH 的成人或儿童患者；参与者少于 10 人的研究。由两位作者（VOE 和 LMM）依据这些标准独立评估所有标题和摘要，对于符合标准或仅通过标题和摘要无法确定是否符合标准的文章，获取全文进行评估，如有分歧则通过讨论达成共识。
4. 数据提取：由两位作者（VOE 和 LMM）独立提取数据，内容包括研究设计、数据采集方法、研究人群（参与者数量、成人和（或）儿童数量、男女比例、ECH 和 CCH 患者的百分比）、CH 发病年份（若有）、CH 诊断延迟的均值（若有标准差）和中位数（若有范围）、CH 诊断延迟的预测因素（若有研究）。若存在差异，通过讨论解决。
5. 风险偏倚评估：采用乔安娜?布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）的病例系列研究评价清单工具和牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence - Based Medicine，OCEBM）的调查研究批判性评价工具，对所选研究进行质量评估。由两位作者（VEO 和 LMM）独立评估，如有分歧通过讨论达成共识。
6. 统计分析：荟萃分析中，使用方差倒数作为权重计算 CH 诊断延迟的加权均值，并给出 95% 置信区间。采用I2评估研究的异质性（I2小于 25% 视为低异质性，25% - 50% 为中等异质性，大于 50% 为高异质性），使用 R - 4.3.0 软件的 Metafor 包中的 rma 函数进行分析。定性分析不进行统计分析，将至少在两项独立研究中对 CH 诊断延迟有相同影响且在其他研究中无相反结果的临床特征视为 CH 诊断延迟的预测因素。

研究结果

1. 研究选择：检索到 2024 年 12 月前与 CH 诊断延迟相关的 108 篇独特文章，经标题和摘要筛选排除 72 篇，对剩余 36 篇进行全文评估，最终选取 22 篇文章纳入系统综述，其中 18 篇为病例系列研究，4 篇为调查研究。这些研究涉及的国家和地区广泛，包括欧洲、美国、亚洲、非洲等，多数研究从三级头痛中心或神经内科诊所招募参与者。研究共纳入 8654 名受试者，其中男性 6383 人，女性 2180 人，91 人性别未明确，7177 名受试者明确了 CH 类型，包括 5808 例 ECH、1182 例 CCH 和 187 例未确定类型。
2. 数据提取：22 项研究中，11 项报告了 CH 诊断延迟的均值和标准差，这 11 项研究用于定量分析；7 项仅报告了均值，4 项报告了中位数和范围，2 项报告了不同时间诊断 CH 的受试者比例，4 项对 CH 诊断延迟的预测因素进行了分析。
3. 个体研究风险偏倚：所选研究经质量评估未被排除，但部分研究存在一定问题。如两项病例系列研究未连续完整纳入参与者，一项调查研究样本量未基于预研究的统计效能考虑，不过定量分析所选研究总体无偏。
4. CH 诊断延迟
   • 总体诊断延迟：纳入荟萃分析的 11 项研究（3955 名受试者）结果显示，I2为 27.89%，CH 总体诊断延迟估计为 10.43 年（95% CI [9.09，11.77]）。
   • 亚组诊断延迟：多项研究表明，随着时间推移，CH 诊断延迟显著缩短。如英国研究中，1950 - 1960 年诊断延迟为 22.3 年，1990 - 1999 年降至 2.6 年；丹麦研究中，1960 - 1969 年为 25.1 年，2010 年后降至 0.9 年；希腊研究中，1989 年前诊断中位时间为 20 年，2010 年后降至 1 年。同时，CH 诊断延迟与发病年龄相关，发病年龄越小，诊断延迟越长，如塞尔维亚研究中，发病年龄小于 20 岁的患者诊断延迟为 13.9 ± 9.7 年，20 - 40 岁为 7.9 ± 7.6 年，大于 40 岁为 4.2 ± 2.1 年；意大利和国际调查研究也有类似发现。此外，关于 CH 类型（ECH 与 CCH）、性别、是否有偏头痛样特征等因素对诊断延迟的影响，部分研究结果因样本量小或不一致而无定论，但有研究表明难治性 CCH 患者诊断延迟更长。
5. CH 诊断延迟的预测因素：四项研究专门探讨了 CH 诊断延迟的预测因素。荷兰研究发现，畏光、畏声、恶心和（或）呕吐、发作性 CH 模式、交替发作侧、夜间发作、发病年龄小与较长诊断延迟相关，而性别、发作间期头痛等因素无影响；比利时研究表明，发病年龄小、疼痛在发作前 5 分钟未达峰值与较长诊断延迟相关，而畏光、畏声等部分因素无影响，发作时自主神经症状多则诊断延迟短；希腊研究指出，交替发作侧、疼痛位于面部和后脑勺等因素与较长诊断延迟相关，且过去五十年每十年诊断延迟显著缩短；丹麦研究通过伽马回归模型评估了 11 个临床特征，发现发病时间在 1990 年后与诊断延迟缩短相关，女性性别与诊断延迟无关，而夜间发作等因素与诊断延迟延长相关。综合来看，发病时间在 1990 - 2000 年后、自主神经症状与诊断延迟缩短相关，发病年龄小、夜间发作与诊断延迟延长相关，部分因素结果存在矛盾。

讨论

本研究更新了之前关于 CH 诊断延迟的系统综述，通过荟萃分析得出 CH 平均诊断延迟为 10.43 年，这表明在 CH 诊断方面存在较大的未满足需求。由于多数研究在欧洲进行，难以确定地区差异对诊断延迟的影响。随着时间推移，CH 诊断延迟逐渐缩短，这可能归因于 ICHD 诊断标准的传播、神经内科医生的可及性提高以及互联网信息获取的便捷性。自主神经症状对缩短诊断延迟有影响，而一些偏头痛相关特征未被证实为 CH 诊断延迟的预测因素，女性性别也与 CH 诊断延迟无关。此外，发作性发作和夜间发作并未促进 CH 的早期诊断，反而与诊断延迟增加有关。同时，研究还发现 CH 诊断延迟随发病年龄增加而缩短，但神经内科医生的诊断准确性是否高于全科医生尚未得到正式证实。除了通过关联研究确定预测因素外，还应鼓励定性研究，以更好地识别医疗专业人员在 CH 快速准确诊断中的障碍，并将研究扩展到其他可能接诊 CH 患者的医疗专业人员。另外，开发有效的 CH 筛查工具也很重要，虽然已有一些筛查问卷，但尚未在临床实践中广泛应用，未来可考虑开发更有效的筛查视频，以促进患者早期自我诊断。

结论

本综述通过荟萃分析估计 CH 总体诊断延迟为 10.43 年（95% CI [9.09，11.77]），尽管诊断延迟有缩短趋势，但仍存在较大问题。未来需要进一步明确诊断延迟的预测因素，以更好地管理 CH 患者。