综述：恶性胸膜间皮瘤减瘤手术后胸腔内热化疗的系统评价

这篇综述聚焦恶性胸膜间皮瘤（MPM），探究在进行宏观完全切除（MCR）的患者中，胸腔内热化疗（HITOCH）对生存的影响。研究发现 HITOCH 安全可行，可能改善无复发生存和总生存，但需随机对照试验验证，为临床治疗提供参考。

　　

引言

恶性胸膜间皮瘤（MPM）的外科治疗历史颇为悠久，可追溯到 20 世纪 40 年代，当时主要采用肺切除术和胸膜切除术。到了 60 年代，胸膜剥脱术开始应用，最初用于治疗感染（主要是结核性脓胸）导致的肺不张。70 年代，胸膜外全肺切除术也被用于治疗结核性脓胸，不过那时该手术的死亡率高达 31%。如今，胸外科医生针对 MPM 开展的手术种类繁多，从姑息性手术到旨在实现宏观完全清除的激进手术。

在过去几十年，基于手术的多模式疗法在临床上得到了广泛探索。胸腔内热化疗或胸腔内化疗就是其中一种多模式疗法。通过胸腔内注射细胞毒性药物并进行热灌注，既能增强对肿瘤细胞的细胞毒性作用，又能减少全身副作用。其潜在机制在于，肿瘤细胞可直接接触高浓度化疗药物，而且在 44°C 高温下暴露 1 小时，癌细胞对化疗药物会变得更加敏感，而正常组织不受损害。本研究旨在比较 MPM 的宏观完全切除（MCR）手术，即单纯胸膜剥脱术（P/D）/ 胸膜外全肺切除术（EPP）与联合胸腔内热化疗（HITOCH）的 MCR 手术在患者生存和并发症方面的差异。

研究方法

1. 研究设计与设定：本研究是一项系统综述，依据 JBI 混合方法系统评价（MMSR）方法学指南开展，于 2022 年 6 月启动。研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA），以确保研究结果的可靠性和有效性，并在 PROSPERO 注册，注册号为 CRD42024588823。
2. 数据来源与研究选择：研究问题为 “在接受宏观完全切除的恶性胸膜间皮瘤患者中，进行胸腔内热化疗（HITOCH）能否提高生存率？”。研究人员按照流行病学观察性研究的荟萃分析（MOOSE）和 PRISMA 指南进行文献检索。通过电子检索 CENTRAL、MEDLINE/PubMed、Cochrane Library 和 Scopus 数据库，在 PubMed 上的检索时间范围是 1990 年 1 月至 2023 年 12 月，检索词为 “(hyperthermic intrathoracic chemotherapy) or (intraoperative chemotherapy) or (intrapleural chemotherapy) and (pleural mesothelioma)” 。纳入标准为英文撰写、仅对比 MPM 手术后 HITOCH 与非 HITOCH 的原始文章，且不同类型根治性手术的研究若有 HITOCH 与非 HITOCH 病例对比也可纳入。检索到的文献先自动去除重复记录，再由两名独立评审员评估标题和摘要，排除不符合纳入标准的文献。对于入选文献，两名评审员阅读全文，记录排除理由，若有分歧则通过讨论或引入第三名评审员解决，并根据 PRISMA-ScR 建议绘制筛选流程的流程图。排除标准包括重复研究、会议文章、无全文或灰色文献、与 HITOCH 无关的文章、干预研究或设计不适合本综述目的的研究。尽管 “恶性胸膜间皮瘤” 这一术语已被 “间皮瘤（均为恶性）” 替代，但研究检索时仍使用了历史术语。
3. 数据提取：两名独立评审员使用自行开发的提取工具从纳入研究中提取定量和定性数据。必要时，对数据提取工具进行修改以适应不同研究的差异，并在系统综述中详细记录修改内容。提取的数据包括研究人群的具体细节、研究方法、理论框架（如适用）、与综述问题相关的生存和并发症信息。若评审员之间出现分歧，通过讨论或第三名评审员解决，必要时联系论文作者获取缺失或额外数据。
4. 质量评估：由于纳入研究的设计类型多样，因此使用多种关键评价工具。定性研究采用 JBI 定性研究关键评价工具，定量研究根据不同研究类型选择相应的 JBI 关键评价工具。两名评审员独立评估研究报告和预印本出版物的方法学质量，若有争议通过讨论或第三名评审员解决。未达到最低质量标准的研究不予考虑，根据评审员评分总和将偏倚风险 / 质量评估结果分为低偏倚风险（LRB）、中偏倚风险（MRB）、高偏倚风险（HRB）。

研究结果

通过检索共找到 305 篇文献，其中 21 篇与研究主题相关并进行全文评估，最终确定 7 篇为最佳证据文献。

1. Van Sandick 等人研究：荷兰的 Van Sandick 等人开展的回顾性研究显示，接受胸膜外全肺切除术（EPP）和术后半胸放疗（RT）的患者，其总生存期和无病生存期的中位时间比接受 EPP 和术中 HITHOC 的患者更长（EPP/RT 患者为 29 个月，HITHOC 患者为 11 个月）。不过，该研究因使用不同治疗方式而存在混杂因素，这也是唯一一项报告 HITHOC 有负面结果的研究。
2. Tilleman 等人研究：Tilleman 等人进行的 II 期前瞻性研究中，121 名入组患者中有 96 人（79%）接受了 EPP，其中 92 人（76%）在 EPP 后接受了术中胸腔内热顺铂灌注。121 名入组患者的中位总生存期为 12.8 个月，接受 HITOCH 治疗的 92 名患者中位生存期为 13.1 个月，显著长于未接受 HITOCH 的 29 名患者（13.1 个月 vs 11 个月，P=0.01） 。该研究还指出，发病率（3 级或 4 级，49%）包括 22 名（23.9%）患者出现房颤、12 名（13%）患者出现静脉血栓、10 名（11%）患者出现喉神经功能障碍，9 名患者出现肾毒性，其中 8 名与顺铂有关。在同时接受氨磷汀的 27 名患者中，有 1 名出现 3 级肾毒性。这是比较 EPP 患者中 HITOCH 与非 HITOCH 的最大规模研究。
3. Sugerbaker 等人研究：Sugerbaker 等人对 103 名接受 MPM 减瘤手术的患者进行研究，其中 72 人接受术中热顺铂化疗，31 人未接受。除新辅助化疗的使用（非 HITOCH 组更常见）外，两组在预后因素上保持平衡。接受术中热顺铂化疗的组复发间隔时间（27.1 个月 vs 12.8 个月）和总生存期（35.3 个月 vs 22.8 个月）均显著长于对照组。在未接受半胸放疗且无病理分期 N1 或 N2 淋巴结转移的亚组患者中，这种改善更为明显。
4. Isik 等人研究：Isik 等人将 19 名接受胸膜切除术 / 剥脱术和 / 或肺切除术后接受 HIPEC 治疗的转移性恶性胸腔积液（MPEs）患者（第 1 组），与接受滑石粉胸膜固定术或胸膜切除术 / 剥脱术后接受全身治疗的历史对照组（第 2 组和第 3 组）进行比较。研究表明，IP HIPEC 联合减瘤术相比单纯胸膜切除术或滑石粉胸膜固定术，能显著提高转移性胸膜恶性肿瘤患者的生存率。
5. Ishibashi 等人研究：Ishibashi 等人对 14 名计划接受包括手术在内的多模式治疗的 MPM 患者进行研究。4 名无法耐受 EPP 的患者接受 P/D 和术中胸腔内热顺铂灌注，随后进行全身化疗；10 名患者接受 EPP、全身化疗和半胸调强放疗的三联疗法。P/D+HITOCH 组和 EPP 组均无手术死亡病例。P/D+HITOCH 组有 4 名患者出现术后并发症，EPP 组有 7 名患者出现并发症。P/D 组 2 年无病生存率为 75%，中位无病生存期未达到；EPP 组 2 年无病生存率为 27%，中位无病生存期为 12.1 个月。研究得出结论，与 EPP 相比，P/D 和术中胸腔内热顺铂灌注能在 MPM 患者中实现更有利的宏观切除。
6. Patel 等人研究：Patel 等人对 5 名接受 MPM 宏观完全切除（4 例 EPP 和 1 例 EPD）后接受顺铂剂量为 100 - 150mg/m2 的 HITOCH 患者，与 3 名接受 EPP 但未接受 HITOCH 的同期对照组患者进行比较。HITHOC 组有 1 名患者出现 3 - 4 级并发症，非 HITHOC 组无此情况。中位随访 9 个月时，HITOCH 组有 4 名患者存活，3 名无复发，1 名复发；非 HITHOC 组有 1 名患者在 24 个月时存活且无病，2 名分别在 18 个月和 36 个月时因疾病进展死亡。
7. Elsayed 等人研究：Elsayed 等人对 55 名局限性胸膜间皮瘤患者进行研究，其中 30 名仅接受手术，25 名接受手术加顺铂（125mg/m2）在 40 - 43°C 下灌注 70 分钟的 HITOCH。HITOC 组 30 天死亡率为 0%，手术组为 1 例（3.3%）。HITOCH 组有 4/25（16%）出现与 HITOCH 相关的短暂并发症（房颤、肾功能损害和短暂性低血压）。HITOC 组无进展生存期为 8 个月（95% CI 4.3 - 11.6），单纯手术组为 6 个月（95% CI 2.5 - 9.9）；HITOC 组总生存期为 28 个月（95% CI 21.5 - 34.5），单纯手术组为 22 个月（95% CI 17.5 - 26.5）。HITOCH 组复发风险因素分析证实早期阶段有显著作用（p=0.03） 。

讨论

近年来，在 MPM 患者 MCR 术后使用 HITOCH 的优势颇具吸引力，多模式疗法（手术 + 化疗 + 热疗）符合 MPM 患者的治疗需求。而且，HITOCH 全身吸收少，发病率低，恢复快，多数患者耐受性良好，还能与所有辅助疗法兼容。

然而，在 Lim 等人公布 MARS 2 试验结果后，手术对 MPM 的益处受到了质疑。MARS 2 试验显示，在随机化后的前 42 个月，单独化疗的总生存期更优（风险比 [HR]，1.28；95% CI，1.02 - 1.60；P=0.03） ；42 个月后，总生存期差异消失（HR，0.48；95% CI，0.18 - 1.29；P=0.15） ，无进展生存期在治疗组间无显著差异（HR，0.90；95% CI，0.72 - 1.11；P=0.33） 。手术组 3 级或更高级别不良事件的风险比单纯化疗组更高（发生率比 3.6；95% CI，2.3 - 5.5；P<0.001） ，手术组患者心脏疾病、感染、呼吸和胸部疾病的风险也更大，这对为 MPM 患者提供根治性手术产生了很大阻碍。不过，对于部分特定患者，外科医生仍认为根治性手术可能存在益处。

本综述中唯一报告 HITOCH 有负面结果的是 Van Sandick 等人的研究。Miligore 等人推测，EPP 是一种激进手术，而 VATS 和 P/D 的微创性可降低围手术期并发症，并可能刺激免疫系统。在对比 HITOCH 添加到相同手术减瘤程序（EPD）且无其他治疗因素混杂的研究中，Tilleman 等人的 EPP 研究显示 HITOCH 组有生存优势（13.1 个月 vs 11 个月），Elsayed 等人的 EPD 研究也表明 HITOCH 组中位生存期更优（28 个月 vs 22 个月）。其他研究则因比较不同减瘤程序有无 HITOCH 而存在混杂因素。

尽管许多研究显示 HITOCH 前景良好，但在 ERS/EACTS/ESTS/ESTRO 关于 MPM 治疗的最新指南中，并未讨论 HITOCH。Migliore 等人进行的 HITOCH 随机化试点研究显示，VATS 胸膜切除术和 HITOCH 有生存优势，但该研究存在局限性，非 HITOCH 组仅进行 VATS 滑石粉胸膜固定术，缺乏减瘤程序，存在混杂因素。

由于 MPM 发病率低、死亡率高，设计一项针对大量 MPM 患者的前瞻性随机试验面临巨大挑战。不过，鉴于 MPM 发病率即将达到峰值，迫切需要通过开展更全面、大规模的随机研究，制定包括 HITOCH 在内的标准化治疗方案。据估算，基于 0.05 的阿尔法显著性水平和 80% 的检验效能，未来试验所需样本量为 145 名患者，约 73 个事件 / 死亡病例。

本系统综述存在明显局限性，这也是所有系统综述共有的问题。由于汇总的是观察性研究，无法克服纳入的原始研究样本量较小且均未基于随机分配的缺陷。通常认为，只有对同质、有力的随机试验进行荟萃分析，才能作为医疗 / 手术干预安全性和有效性的可靠科学证据，但对于像胸膜间皮瘤这样的罕见疾病，短期内难以实现。不过，非随机研究的系统综述（如本研究）仍有意义，能为当前临床实践提供指导，即便只是强调现有临床证据的局限性。

结论

尽管存在研究异质性、病例数量少和缺乏前瞻性随机对照试验等问题，但本研究发现，在胸膜间皮瘤患者的 MCR 手术中添加 HITHOC 是安全可行的。其对无复发生存期和总生存期可能的改善，有待通过随机对照试验进一步研究验证。