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这篇综述聚焦皮肤鳞状细胞癌（cSCC），深入探讨皮肤微生物组与免疫系统的相互作用。研究发现皮肤微生物及其代谢产物可影响免疫细胞和细胞因子，如金黄色葡萄球菌（S. aureus）、人乳头瘤病毒（HPV）等对 cSCC 发展有重要影响，还探索了共生微生物治疗 cSCC 的潜力。
皮肤鳞状细胞癌（cSCC）概述
皮肤鳞状细胞癌是一种起源于上皮细胞的皮肤肿瘤，在皮肤肿瘤中占比约 20%，发病率仅次于基底细胞癌。1990 - 2017 年，全球 195 个国家 cSCC 发病率增长约 310% 。其发病与多种因素相关，紫外线（UV）辐射引发的表皮细胞基因组改变在早期发病中起重要作用，此外，白皙皮肤、化学致癌物、人乳头瘤病毒（HPV）感染和免疫抑制等也是风险因素。
cSCC 的诊断依靠组织病理学检查，表现为表皮糜烂或溃疡、真皮内不规则肿瘤细胞浸润生长、非典型鳞状细胞（细胞核不规则、深染、细胞间桥消失），还可见角化珠和异常分裂相。
目前，手术是 cSCC 的一线治疗方法，可切除肿瘤防止转移，多数患者预后良好。但约 5% - 10% 的病例会进展为局部晚期或转移性疾病 。对于无法手术的患者，放疗和化疗是重要的辅助治疗手段，但存在明显副作用。近年来，靶向治疗和免疫治疗逐渐应用于 cSCC，如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗、程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）抑制剂西米普利单抗等，但这些治疗方法也存在疗效或适用人群的局限性，因此需要更有效的治疗方案。
皮肤微生物组与免疫系统的关系
皮肤微生物组由多种微生物组成，它们与免疫系统相互作用。宿主先天免疫细胞可感知皮肤微生物及其代谢产物，而宿主系统免疫因子也会影响皮肤微生物的组成。例如，免疫缺陷患者的皮肤微生物组成与正常人有显著差异。
微生物对免疫系统的发育和功能有重要影响。新生儿皮肤定植的微生物可诱导共生特异性调节性 T 细胞与 CD301 II 型常规树突状细胞（DCs）相互作用，促进细菌抗原呈递，提高宿主免疫耐受性。自然杀伤 T（NKT）细胞和黏膜相关恒定 T（MAIT）细胞等先天样 T（iNKT）细胞参与微生物组与免疫系统的相互作用，生命早期接触皮肤微生物组的非肽代谢产物对这两类 T 细胞的发育起决定性作用 。
皮肤微生物组还通过调节免疫细胞和角质形成细胞维持皮肤屏障功能。例如，金黄色葡萄球菌（S. aureus）可通过多种途径影响免疫系统，在皮肤屏障受损时，其定植会增加促炎细胞因子 IL - 1β、IL - 6 和肿瘤坏死因子 α（TNF - α）的表达水平；其分泌的 δ - 毒素可诱导真皮肥大细胞脱颗粒，促进辅助性 T 淋巴细胞（Th）2 反应；超抗原（SAg）可激活 T 细胞，诱导其分泌 IL - 31，抑制角质形成细胞分化；酚溶性调节蛋白（PSM）α 可触发 IL - 36R/MyD88 信号通路，导致 IL - 17 过度产生 。而表皮葡萄球菌（S. epidermidis）则具有免疫调节和保护作用，它能抑制 TLR3 触发的皮肤炎症，激活抗原特异性 T 细胞分泌 IL - 17 和干扰素（IFN） - rr，促进抗菌肽（AMPs）产生，增强对后续感染的抵抗力 。
免疫功能低下的个体皮肤更易被病原菌定植，微生物多样性降低。例如，患有原发性免疫缺陷（如 CXCR4 缺陷的 WHIM 综合征、JAK3 缺陷、GATA2 缺陷）的患者，由于对 HPV 的细胞毒性降低、NK 细胞和 CD8+ T 细胞数量减少等原因，易发生持续性 HPV 感染和恶性疾病 。器官移植患者常接受免疫抑制治疗，术后 3 个月内约 70% 会发生严重皮肤感染，真菌和病毒感染更为常见 。
皮肤微生物组对 cSCC 进程的影响
皮肤微生物组在 cSCC 的发生发展中起重要作用。HPV 是一种与 cSCC 密切相关的 DNA 病毒，可通过皮肤小损伤进入表皮基底层，其 E4 蛋白调节病毒颗粒释放并感染基底细胞，感染细胞随后向表皮浅层迁移，导致疾病加重 。α - HPV 和 β - HPV 与 cSCC 关系紧密，近一半 cSCC 患者为高危 α - HPV 阳性，且很多患者有其他 α - HPV 相关疾病史 。β - HPV 阳性的免疫功能正常个体患 cSCC 的风险增加 42% 。HPV 的 E6 和 E7 蛋白在致癌过程中发挥关键作用，E6 与 p53 结合，干扰其功能，还可调节多种信号通路促进细胞增殖；E7 可抑制肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），与 E6 协同促进肿瘤发生 。
金黄色葡萄球菌在 cSCC 的进展中也有重要作用。研究发现，金黄色葡萄球菌在光损伤皮肤、光化性角化病（AK，cSCC 的癌前病变）和 cSCC 样本中的丰度存在差异，它可通过产生慢性炎症、诱导细胞因子（如 TNF - α ）和激活 NF - κB 信号通路促进肿瘤形成 。金黄色葡萄球菌的分泌物能影响人角质形成细胞中 IL - 6、IL - 8 和 TNF - α的表达，这些细胞因子具有促癌作用 。此外，部分金黄色葡萄球菌菌株分泌的化合物类似 UV 辐射，可损害 DNA 修复和皮肤屏障功能，促进 SCC 进展 。
调节皮肤微生物组治疗 cSCC 的潜力
近年来，皮肤共生微生物在皮肤癌中的作用受到关注。痤疮丙酸杆菌（P. acnes）是人体皮肤常见的共生细菌，它可诱导合成重要脂质，如甘油三酯、神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸，这些脂质对上皮屏障形成和微生物稳态至关重要 。痤疮丙酸杆菌还能代谢皮脂中的游离脂肪酸，降低皮肤表面 pH 值，抑制金黄色葡萄球菌等病原菌定植。随着皮肤从健康状态发展为 AK 再到 SCC，痤疮丙酸杆菌水平下降，金黄色葡萄球菌水平上升，二者具有拮抗作用 。
表皮葡萄球菌通常为非致病性，可通过激活免疫系统对抗癌细胞，并与有害细菌竞争。它能产生新的羊毛硫抗生素抑制金黄色葡萄球菌生长，还可激活 γδT 细胞，上调人皮肤中穿孔素 - 2 的表达，增强对金黄色葡萄球菌的抑制能力 。研究发现，表皮葡萄球菌菌株 MO34 可通过产生 6 - n - 羟基 - 氨基嘌呤（6 - HAP）降低小鼠 UV 诱导的肿瘤发生率，6 - HAP 能诱导人癌细胞 DNA 损伤和凋亡，破坏表皮样癌的染色体 。虽然表皮葡萄球菌治疗 cSCC 的效果尚未在临床试验中得到证实，但具有类似羊毛硫抗生素的葡萄球菌属同源菌株 Staphylococcus hominis A9（ShA9）在 I 期临床试验中已显示出降低金黄色葡萄球菌水平、抑制其毒素表达、改善特应性皮炎患者皮肤病变的效果 。
马拉色菌是哺乳动物皮肤最丰富的真菌群落，与多种皮肤疾病相关。在 cSCC 样本中，马拉色菌的相对丰度低于健康皮肤和 AK 样本，且与葡萄球菌的 OTU 丰度呈负相关，提示二者在真皮环境中相互拮抗 。
结论
cSCC 是常见的皮肤恶性肿瘤，目前的治疗方法存在局限性，对于免疫抑制患者和对免疫治疗耐药的患者，需要更多研究探索有效治疗方案。皮肤微生物组与免疫系统的相互作用对 cSCC 的发生发展有重要影响，但这些相互作用对免疫微生态和皮肤恶性肿瘤发展的具体机制仍有待深入研究。益生菌在皮肤癌治疗中展现出潜力，未来需要更多体外和体内研究来明确其在皮肤癌领域的特性和作用，为 cSCC 的治疗提供新的思路和方法。
