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为解决结直肠癌（CRC）标志物需求增加的问题，研究人员开展了结直肠癌中肥大细胞的研究。通过分析单细胞转录组数据等，筛选出 6 个肥大细胞标志物构建分类模型，发现其与免疫浸润等相关。该研究为 CRC 预后判断及治疗提供了新方向。
在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是个不可忽视的 “狠角色”。它是全球第三大常见恶性肿瘤 ，也是癌症死亡的第二大主因。随着人口老龄化加剧，以及年轻人患病人数逐渐增多，结直肠癌给社会带来的负担越来越重。目前，迫切需要明确患者的分子、生物学和微环境特征，开发筛查策略，寻找更精准的诊断、预后和治疗生物标志物。
肥大细胞一直存在于癌症基质中，在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）里有着不可忽视的地位。不过，它在结直肠癌发生发展中的作用却充满争议。有的研究发现，低肥大细胞密度的 CRC 患者免疫反应激活，生存期可能延长；而高肥大细胞密度患者与上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）相关的基因和趋化因子高表达，预后较差。而且，肥大细胞存在异质性，其具体作用还不明确。
为了深入了解这些问题，来自南京医科大学金陵医院、南京大学医学院附属金陵医院等多家国内机构的研究人员展开了研究。他们的研究成果发表在《BMC Medical Genomics》上，为结直肠癌的诊疗带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 TCGA 数据库获取结直肠癌患者转录组数据和临床随访数据，从 GEO 数据库获取 GSE146771 等数据集；利用 Seurat 软件对单细胞转录组数据进行分析；通过 LASSO 回归分析和 Cox 回归分析筛选标志物构建分类模型；开展细胞实验，如细胞共培养、qRT - PCR 检测 mRNA 表达水平、Transwell 实验检测细胞侵袭能力、伤口愈合实验检测细胞迁移能力等。
研究结果如下：
- 结直肠癌的细胞景观：对从 GSE146771 筛选出的 10,186 个高质量细胞进行聚类分析，得到 11 个细胞簇，映射为 9 种细胞类型。对比肿瘤组织和正常组织，发现 CRC 免疫系统中细胞分布失衡，Tprolif、肥大细胞和免疫抑制细胞等过度富集，B 细胞和 CD8+ T 细胞不足，推测 CRC 肿瘤可能呈现免疫抑制微环境。
- 肥大细胞在结直肠癌中的调节作用：分析肥大细胞与恶性及非恶性细胞的通讯，发现影响肥大细胞与恶性细胞通讯的配体 - 受体对数量更多，其中 WNT 信号转导和免疫调节相关的配体 - 受体对参与其中。肥大细胞特异性高表达基因在癌症转录失调、造血细胞谱系等 KEGG 通路以及免疫调节生物过程中显著富集，表明肥大细胞可能参与 CRC 的发生发展。
- 模型开发与评估：通过 LASSO 回归分析和 Cox 回归分析，从肥大细胞标志物中筛选出 6 个分子（HDC、GATA2、ASAH1、BTBD19、TIMP1、FAM110A）构建分类模型。该模型在多个数据集上显示，高风险组患者生存率低于低风险组，且 1 - 年、3 - 年、5 - 年预后预测的准确性较高（AUC>0.7），说明这些标志物在 CRC 病理中起重要作用。
- 结直肠癌患者预后列线图的建立：通过单变量和多变量 Cox 回归分析，确定年龄、AJCC 分期和风险评分与 CRC 预后显著相关。整合这些因素绘制列线图，其预测的 1 - 3 - 5 年总生存期（Overall Survival，OS）与实际 OS 高度一致，且比单一预后特征更具优势，可系统预测患者 OS。
- 分类模型及其分子的免疫学相关性：高风险组免疫抑制细胞（如内皮细胞、CAFs、Tregs、M0 巨噬细胞）浸润更丰富，与低风险组相比，部分免疫细胞（如 NK 细胞、髓样树突状细胞）浸润较少。分类模型中的分子与基质评分、免疫评分等相关，且风险评分与多种免疫细胞密切相关，表明其与免疫功能有关。
- 分类模型与模型中分子的信号调节：模型中的分子与多种信号通路相关，如 HDC 和 GATA2 与免疫信号机制、EMT 和血管生成相关。高风险组中促进癌症的通路（如 EMT、缺氧和血管生成）显著富集，低风险组中代谢和免疫调节通路显著富集，且模型中的基因与多种炎症因子呈强正相关。
- 分类模型中分子在 CRC 细胞中的表达和病理功能：qRT - PCR 检测发现，P815 细胞中 HDC 表达异常低，而 GATA2 等分子表达过高。敲低 GATA2 后，MC38 和 P815 细胞共培养体系中细胞迁移和侵袭能力下降，说明肥大细胞影响 CRC 细胞表型。
研究结论和讨论部分指出，该研究鉴定出 CRC 中的 9 种细胞类型，详细阐述了肥大细胞在 CRC 发展中的细胞功能及其与恶性细胞的相互作用，突出了构成有前景的预后分类模型的分子成分和生物学特征。不过，研究也存在一些局限性，如单细胞数据缺乏空间信息、可能存在细胞群体丢失导致结果有偏差、仅验证了一个分子的功能等。未来需要结合多种测序技术，在更大更独立的队列中验证结果，加强体内实验和临床研究的协作。总体而言，这项研究为结直肠癌的研究和治疗开辟了新的道路，让我们对结直肠癌中肥大细胞的作用有了更深入的认识，为后续精准诊疗提供了重要依据。
