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为解决癌细胞在化疗时应激颗粒（SGs）形成机制不明的问题，研究人员开展了关于 SGs 形成调控通路的研究。结果发现 RNF144A-VRK2-G3BP1 轴参与调控 SGs 形成，抑制其可增癌细胞对化疗敏感性，为抗癌治疗提供潜在策略。
在细胞的世界里，当面临各种压力时，会出现一些特殊的 “小颗粒”，它们就是应激颗粒（Stress Granules，SGs）。SGs 就像是细胞的 “应急仓库”，在细胞受到压力时，它能帮助细胞存活和增殖。但在癌症的战场上，SGs 却成为了癌细胞的 “帮凶”。肿瘤的微环境充满压力，化疗药物的使用也会让癌细胞产生应激反应，而此时形成的 SGs 会帮助癌细胞抵抗化疗药物的攻击，导致癌症治疗困难重重。目前，虽然知道 SGs 在癌症进展中起着重要作用，但癌细胞在化疗时 SGs 形成的具体机制却不清楚，这就像在黑暗中摸索，找不到攻克癌症的有效路径。
为了揭开这个神秘的面纱，来自韩国浦项科技大学（Pohang University of Science and Technology）、Hesed Bio Corporation、Handong Global University 等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为我们带来了新的希望。
研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。免疫沉淀（Immunoprecipitation，IP）和质谱分析用于鉴定蛋白质之间的相互作用；GST pull down 实验进一步验证蛋白质间的直接相互作用；RNA 干扰（RNA interference，RNAi）技术用来调控基因表达水平；CCK-8 检测和集落形成实验评估细胞的活力和增殖能力。
下面我们来看看研究的具体成果。
- VRK2 与 G3BP1 的相互作用及磷酸化：研究人员通过免疫沉淀和质谱分析，发现 VRK2（Vaccinia-related Kinase 2）与 G3BP1（Ras GTPase-activating Protein-Binding Protein 1）存在潜在相互作用。后续的 pNTAP - 链霉亲和素下拉实验和 GST pull down 实验证实了它们之间的直接相互作用。体外激酶实验表明，VRK2 能够磷酸化 G3BP1 的 Ser149 残基。在 U2OS 骨肉瘤细胞中，敲低 VRK2 会降低 G3BP1 的磷酸化水平，而过表达 VRK2 则会增加其磷酸化水平，且这种磷酸化是由 VRK2 的激酶活性介导的。
- VRK2 缺失诱导 SG 形成：G3BP1 的 Ser149 磷酸化在 SG 形成中起着关键作用。研究发现，敲低 VRK2 会显著增加细胞中 SGs 的比例和平均数量，而过表达 VRK2 则会减少 SGs 的形成。在应激条件下，VRK2 的蛋白水平和 G3BP1 的磷酸化水平都会降低，而过表达 VRK2 能够挽救 G3BP1 的磷酸化水平，这表明应激环境下 G3BP1 磷酸化水平的降低主要是由于 VRK2 的减少。
- VRK2 水平受 RNF144A 调控：研究人员发现，应激时 VRK2 的 mRNA 水平没有变化，但其蛋白水平通过蛋白酶体降解途径下调。RNF144A（Ring Finger Protein 144A）作为 E3 连接酶，能够介导 VRK2 的蛋白酶体降解。过表达 RNF144A 会降低 VRK2 的蛋白水平，敲低 RNF144A 则会增加 VRK2 的蛋白水平，且 RNF144A 与 VRK2 存在直接相互作用，并能促进 VRK2 的泛素化。
- RNF144A-VRK2-G3BP1 轴参与 SG 形成：在亚砷酸钠（SA）和顺铂介导的应激条件下，RNF144A 的水平会升高，VRK2 和 G3BP1 的磷酸化水平会降低。敲低 RNF144A 能够挽救 VRK2 的水平和 G3BP1 的磷酸化水平，并且过表达 RNF144A 会增加 SGs 的形成。这揭示了 RNF144A-VRK2-G3BP1 轴参与了应激介导的 SG 形成过程。
- RNF144A-VRK2-G3BP1 轴影响癌细胞对化疗的敏感性：化疗是常用的抗癌疗法，但癌细胞形成的 SGs 会降低化疗效果。研究发现，RNF144A-VRK2-G3BP1 轴参与了顺铂介导的 SG 形成。过表达 VRK2 能够减少顺铂诱导的 SGs 形成，并且降低癌细胞对 SA 和顺铂的抗性，增加癌细胞在应激环境下的死亡。这表明调节 RNF144A-VRK2-G3BP1 轴可以增强癌细胞对化疗的敏感性。
总的来说，研究人员揭示了一条新的信号通路 ——RNF144A-VRK2-G3BP1 轴，它在癌细胞应激条件下调控 SGs 的形成。这一发现为理解癌细胞对化疗耐药的机制提供了新的视角，也为开发更有效的抗癌疗法提供了潜在的靶点。通过调节该轴来抑制 SGs 的形成，有望提高癌症治疗的效果，让更多患者受益。未来，研究人员还需要进一步探索如何精准地调控这条信号通路，以及其在不同癌症类型中的作用差异，为癌症治疗开辟新的道路。
