编辑推荐：
为解决癌症恶病质缺乏有效治疗方法的问题，研究人员开展了香草酸（VA）对线粒体介导的癌症恶病质改善作用的研究。结果发现 VA 可改善癌症恶病质相关指标，其作用与 SIRT3 有关。这为治疗癌症恶病质患者的肌肉萎缩提供了新方向。
在癌症治疗的漫漫征途中，癌症恶病质（Cancer cachexia）如同一个可怕的 “幽灵”，困扰着无数患者。它以渐进性的体重下降为特征，背后是病理性的肌肉和脂肪流失，严重降低了患者的生活质量，还大幅提高了死亡率。目前，针对这一病症，有效的治疗手段极为匮乏，现有的药物大多只能缓解症状，无法从根本上治愈疾病，这成为了医学领域亟待攻克的难题。
在这样的背景下，来自 Kyung Hee University（韩国庆熙大学）的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战，他们聚焦于香草酸（Vanillic acid，VA），试图探索其在改善癌症恶病质方面的潜力。研究成果发表于《Communications Biology》，为这一领域带来了新的希望。
研究人员开展了一系列严谨且全面的研究。在实验模型的选择上，他们分别构建了 CT26 结肠癌细胞诱导的癌症恶病质小鼠模型以及地塞米松（Dexamethasone，Dexa）诱导的肌肉萎缩模型，同时还建立了体外 C2C12 肌肉细胞模型，从多个角度模拟真实的病理状态。
实验技术方面，研究人员运用了多种关键技术：动物实验中，对不同分组的小鼠进行细胞接种、药物处理，监测体重、食物摄入量等指标；采用运动测试（如 rota-rod 测试）评估小鼠运动能力；利用血液血清分析检测血清中白细胞介素 - 6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等细胞因子水平；通过组织学染色（如 H&E 染色）观察肌肉组织形态；运用免疫荧光（IF）染色和免疫组化（IHC）染色检测相关蛋白表达；借助双能 X 线吸收法（DXA）测量小鼠体脂；在细胞实验中，对细胞进行培养、分化，制备条件培养基（CM）处理细胞，检测细胞活力、RNA 和蛋白质水平，还利用线粒体显微镜分析、细胞内三磷酸腺苷（ATP）测定等技术评估线粒体功能，并且通过小干扰 RNA（siRNA）转染沉默 Sirt3 基因，探究其在 VA 作用机制中的角色。
下面来看具体的研究结果：
- VA 改善癌症恶病质小鼠体重下降：在小鼠癌症恶病质模型中，研究人员皮下注射 CT26 结肠癌细胞诱导恶病质，之后给予小鼠口服 PBS 或 VA（100mg/kg）。结果显示，VA 成功使肿瘤小鼠体重恢复至正常水平，且不影响水和食物摄入量。同时，VA 降低了恶病质小鼠棕色脂肪组织（BAT）、肝脏和脾脏的重量，恢复了减少的体脂，还抑制了热生成因子 UCP1 和脂肪分解因子 HSL 的增加，降低了血清中 CRP、IL-6 和 TNF-α 的水平，并且抑制了肿瘤增殖、诱导其凋亡。
- VA 减轻癌症恶病质小鼠肌肉损失：通过 rota-rod 测试发现，VA 能恢复 CT26 注射小鼠下降的运动能力。在肌肉组织方面，VA 增加了胫骨前肌（TA）和腓肠肌（GAS）的重量和大小，恢复了肌肉纤维的平均尺寸。分子机制上，VA 抑制了 TA 和 GAS 组织中肌肉 RING 指蛋白 - 1（MURF1）和肌肉萎缩 F 盒蛋白（MAFbx）这两种蛋白降解标记物的表达，同时增加了蛋白合成标记物 p4EBP1 的表达，并且降低了 pSTAT3 的表达，而 p-IκBα 和 NF-κB 的表达未发生变化。
- VA 激活癌症恶病质小鼠 TA 中的 SIRT3 和线粒体动力学：研究发现，癌症恶病质小鼠 TA 组织中，线粒体融合相关蛋白 MFN1 的表达降低，SIRT3 水平也下降。而 VA 处理后，SIRT3 和 MFN1 的表达恢复到正常水平，同时增加了线粒体呼吸链复合物（OXPHOS）的表达。不过，SIRT1 和 DRP1 的表达在各组间没有差异。
- VA 抑制 CT26 CM 处理的 C2C12 肌肉细胞的肌肉损失：在体外 C2C12 肌肉细胞模型中，研究人员用 CT26 条件培养基（CM）处理细胞模拟肌肉损失，发现 VA（最高至 100μM）对 C2C12 肌肉细胞无细胞毒性。VA 处理抑制了 CT26 CM 处理诱导的蛋白水解标记物 Fbxo32、Trim63 和 Myostatin 的增加，增加了肌纤维的大小和平均直径，抑制了 MURF1 和 MAFbx 的表达，增强了 p4EBP1 的表达，并且降低了 pSTAT3 的表达。
- VA 上调 CT26 CM 处理的 C2C12 肌肉细胞中 SIRT3 和线粒体融合蛋白的表达：进一步研究发现，VA 可恢复 CT26 CM 处理导致的 C2C12 细胞中 SIRT3 和线粒体相关蛋白表达的降低，提高细胞内 ATP 水平，降低细胞内氧消耗，逆转线粒体生物发生因子 Ppargc1a 和 Nfe2l2 的变化，上调 SIRT3 和 MFN1 在 mRNA 和蛋白质水平的表达，还将 CT26 CM 处理增加的 OXPHOS 复合物蛋白水平降低至基础水平。
- VA 改善肌肉损失依赖于 SIRT3 激活：研究人员通过 siRNA 敲低 C2C12 细胞中的 Sirt3 基因，发现 VA 增加 SIRT3 表达、增大肌纤维直径、调节线粒体生物发生 / 动力学相关因子的作用均被消除，这表明 VA 通过调节 SIRT3 来改善癌症诱导的肌肉损失和线粒体动力学。
- VA 改善 Dexa 处理的小鼠和 C2C12 肌肉细胞的肌肉损失：在 Dexa 诱导的肌肉萎缩模型中，VA 虽未恢复小鼠体重，但显著改善了肌肉萎缩情况，增加了 GAS、TA、比目鱼肌（Soleus）和趾长伸肌（EDL）的组织重量，并且调节了 Dexa 处理的 C2C12 细胞中与肌肉萎缩和线粒体动力学相关的基因表达，抑制了 Trim63 和 Fbxo32，增加了 Sirt3 和 Mfn1 的表达。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：线粒体融合和生物发生在癌症恶病质进展过程中，可能因 SIRT3 功能降低而受到病理性抑制，而增加 SIRT3 活性具有恢复肌肉损失的潜力。VA 治疗能够显著改善癌症恶病质小鼠的体重下降、脂肪组织和肌肉质量减少以及运动能力下降等问题，还能改善 Dexa 诱导的体内外肌肉萎缩模型中的肌肉损失情况，同时降低恶病质小鼠血清中的细胞因子水平。SIRT3 在 VA 诱导的线粒体变化中发挥着重要作用，VA 有望成为从根本上治疗癌症恶病质患者病理性肌肉萎缩的治疗药物。
这项研究意义重大，它不仅为癌症恶病质的治疗开辟了新的方向，让人们看到了 VA 作为潜在治疗药物的希望，而且深入揭示了 SIRT3 在线粒体动力学和肌肉萎缩中的关键作用机制，为后续的相关研究提供了重要的理论依据和研究思路，推动了癌症恶病质治疗领域的发展。
