摩洛哥基因组计划：揭示北非人群遗传多样性的基因组学突破

编辑推荐：针对非洲人群在基因组数据库中代表性不足的问题，摩洛哥基因组计划（MGP）对109名摩洛哥人进行全基因组测序，鉴定出27,935,252个变异（含140万新变异），构建了摩洛哥主等位基因参考基因组（MMARG）。该研究填补了北非人群遗传数据的空白，为精准医学提供本土化基因组工具，显著提升变异检测准确性（较GRCh38减少45.01%假阳性），对区域性疾病研究和个性化医疗具有重要意义。

　　北非地区作为非洲、欧洲和中东的交汇处，其人群遗传结构长期被国际基因组计划忽视。现有参考基因组（如GRCh38）主要基于欧洲人群数据，导致非欧裔群体在疾病风险评估和精准医疗中存在显著偏差。摩洛哥作为北非遗传多样性研究的理想模型，此前仅有个别基因组数据（如2020年3例样本），难以反映其复杂的混合 ancestry（祖先成分）。这一空白严重制约了区域性疾病研究和临床转化应用。

由摩洛哥穆罕默德六世研究与创新中心领导的团队启动了摩洛哥基因组计划（MGP），首阶段对109名健康志愿者（来自摩洛哥北部、中部和南部）进行30×深度全基因组测序。通过Illumina NovaSeq 6000平台生成数据，采用GATK标准流程进行变异检测，并整合Hardy-Weinberg平衡检验、连锁不平衡分析等质控步骤。研究构建了首个摩洛哥主等位基因参考基因组（MMARG），并通过PCA（主成分分析）、ADMIXTURE（群体结构分析）和F_st（遗传分化指数）等方法解析群体遗传特征。成果发表于《Communications Biology》。

主要技术方法包括：1）全基因组测序（WGS）与GRCh38比对；2）基于GATK的变异调用与VQSR过滤；3）MMARG构建（BCFtools共识序列）；4）群体遗传分析（EIGENSOFT、ADMIXTURE）；5）线粒体（Haplogrep）和Y染色体（Y-LineageTracker）单倍型分型。

研究结果：

1. 摩洛哥基因组的变异特征
   检出27,935,252个变异（5.04%为新变异），其中chrY新变异占比高达46.34%。发现231个ClinVar致病/可能致病变异（如PKHD1基因p.Leu1966Thrfs*4与多囊肾病相关），以及184个群体特异性功能缺失（LoF）变异（如PRSS1基因与遗传性胰腺炎相关）。

2. MMARG的优化效能
   MMARG包含2,257,746个高频变异，相比GRCh38减少45.01%假阳性变异（chrY差异最大达64.57%），显著提升本土变异检测准确性。

3. 群体遗传结构
   ADMIXTURE分析（K=19）显示摩洛哥人群 ancestry 成分为：北非（51.2%）、欧洲（10.9%）、中东（10.7%）和西非（6.8%）。与 Mozabites（阿尔及利亚柏柏尔人）遗传距离最小（F_st=8.147），印证北非土著成分的延续性。

4. 母系与父系遗传印记
   线粒体单倍型73%为欧洲型（H、U为主），19%为撒哈拉以南非洲型（L2、L3）；Y染色体以E1b1b1（M35）为主导（57.1%），反映史前伊比利亚回流与阿拉伯扩张的双重影响。

讨论与意义：
该研究首次系统揭示摩洛哥人群的基因组特征，其混合 ancestry 与历史迁徙事件高度吻合。MMARG的建立为北非地区疾病研究提供关键工具，如识别心肌梗死风险变异（LTA基因rs1041981，AF=0.266）和2型糖尿病易感位点（SLC30A8基因rs13266634）。研究同时警示近亲婚配习俗导致的长纯合片段（ROH>1Mb）可能加剧隐性遗传病风险（如GJB2基因致聋变异rs72474224）。

该成果填补了HGDP（人类基因组多样性计划）和1000 Genomes项目中北非数据的缺口，为全球基因组多样性图谱补上关键拼图。未来MGP计划扩展至1000个样本，将进一步推动区域精准医学发展和公共卫生政策制定。