发现 PLP1基因 3?UTR 区拷贝数变异致痉挛性截瘫，拓宽相关疾病突变认知版图

为解决脑白质营养不良诊断难题，研究人员对 7 名痉挛性截瘫患者和 9 名健康亲属开展研究。通过多种基因检测技术，发现 PLP1基因 3’UTR 区的一种新型拷贝数变异（CNV）。这一发现拓宽了 PLP1相关疾病的突变类型认知。

　　脑白质营养不良因其临床表现多样且与其他髓鞘疾病相似，给诊断带来巨大挑战。它以髓鞘和白质异常为特征，其中髓鞘形成不良疾病，如佩利措伊斯 - 梅尔茨巴赫病（PMD）和遗传性痉挛性截瘫（SPG），与蛋白脂质蛋白 1（PLP1）基因变异有关，会引发从婴儿期严重脱髓鞘到成年期延迟脱髓鞘和轴突变性等症状。研究人员采集家族病史、绘制系谱图，招募了 7 名痉挛性截瘫患者（男女均有）和 9 名健康亲属，对他们进行临床调查，并采用全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）以及基于凝胶电泳片段分析的聚合酶链反应（PCR）扩增等分子遗传学检测，以确定并证实遗传病因。家族病史显示，10 名家族成员存在进行性痉挛性截瘫的遗传特征。男性发病早，表现为进行性截瘫和神经退行性疾病，导致神经认知功能下降；部分女性在 30 - 40 多岁才出现症状，引发神经退行性疾病和痉挛性截瘫。共有 16 名家族成员参与基因检测和分离研究。最初对 4 名成员进行的临床 WES 检测结果为阴性，随后 WGS 在 3 名成员（母亲、患病儿子，但未在未患病儿子中发现）中鉴定出一种新型拷贝数变异（CNV）缺失（75.5?kb），该缺失涉及PLP1基因的 3’非翻译区（3’UTR）。对所有 16 名家族成员的分离研究证实，另外 5 名患病个体和 1 名无症状女性存在该 CNV，而 8 名无症状个体中未发现。该研究报告了一个患有 SPG 的大家族中PLP1基因 3’UTR 区的新型 CNV。这一发现拓宽了PLP1相关疾病的突变类型，表明除已知突变外，PLP1调控区域的 CNV 及可能存在的小序列变化，在下一代测序数据解读时很容易被忽视 。