脑脊液 ctDNA 微创检测：中枢神经系统淋巴瘤临床诊疗新指引

为解决中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）诊断难题，研究人员开展通过脑脊液（CSF）中循环肿瘤 DNA（ctDNA）微创检测指导 CNSL 临床管理的研究。结果显示该检测可有效指导治疗和手术管理，对相关患者临床诊疗意义重大。

　　中枢神经系统淋巴瘤（Central Nervous System Lymphomas，CNSL）是一种侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤，局限于中枢神经系统，被归类为免疫豁免部位的大 B 细胞淋巴瘤。与其他原发性中枢神经系统肿瘤或脑转移瘤不同，其主要治疗策略是强化免疫化疗及巩固治疗。目前，立体定向活检后进行组织病理学评估虽为诊断金标准，但在实际临床中存在诸多问题。例如，肿瘤位于脑功能区或患者处于手术高风险状态时，手术活检可能导致较高的围手术期发病率；同时，使用皮质类固醇或抗血小板药物治疗也会延误活检时间，甚至造成组织病理学检查结果不明确。而传统的脑脊液分析（如细胞病理学、流式细胞术）和诊断性磁共振成像在无创诊断 CNSL 方面敏感性和鉴别能力较低。因此，急需创新技术来实现 CNSL 的微创诊断，这对患者的临床管理至关重要。

德国弗莱堡大学医学中心等研究机构的研究人员开展了相关研究。研究发现，通过对脑脊液中 ctDNA 进行 MYD88^L265P突变检测，可有效指导 CNSL 患者的治疗和手术管理。该研究成果发表在《Leukemia》上，为 CNSL 的临床诊疗提供了新的思路和方法。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：首先在实验室开发并验证了数字滴液 PCR（ddPCR）检测法，用于检测脑脊液中的 MYD88^L265P突变；随后将该检测方法应用于 182 例患者的脑脊液样本检测，并对相关临床、病理和放射学信息进行评估。

研究结果如下：

1. 检测方法的性能验证：开发的 ddPCR 检测法经德国联邦共和国国家认证机构批准，空白限为每毫升样本体积检测到 0.5 个突变拷贝，检测限为 0.05% 突变等位基因频率（AF）。在独立研究队列中，该检测法在脑脊液中的敏感性为 67%，在血浆中的敏感性为 37%，特异性和阳性预测值（PPV）均为 100%。
2. 临床应用结果：将 ddPCR 检测法应用于 205 份脑脊液样本检测，结果显示，检测到 MYD88^L265P热点变异的样本占 33%。在 127 例参与观察性研究的患者提供的 143 份脑脊液样本中，36% 的样本检测到 MYD88^L265P。在检测结果为阳性的病例中，60% 的结果直接指导或有助于指导进一步的治疗和手术管理。例如，19 例患者无需进行神经外科活检或加速了 CNSL 的诊断，25 例患者因此启动了 CNSL 特异性治疗。
3. 治疗效果评估：基于检测结果，25 例患者启动了中枢神经系统定向治疗。其中，6 例接受姑息治疗，19 例接受以大剂量甲氨蝶呤为主的根治性免疫化疗。94% 有可评估中枢神经系统病变的患者对治疗有反应，1 年无进展生存率和总生存率分别为 61% 和 84%。
4. 皮质类固醇治疗的影响：研究发现，脑脊液 ctDNA 浓度与累积皮质类固醇剂量之间无关联，接受和未接受皮质类固醇治疗的患者在 MYD88^L265P检测率上也无差异。

研究结论表明，通过脑脊液 ctDNA 分析微创识别 CNSL，在日常临床实践中，对于存在未知中枢神经系统病变且处于复杂临床情况的患者，能有效指导治疗和手术管理。不过，MYD88^L265P突变也与其他脑部疾病相关，存在误判风险，因此临床医生需结合具体临床情况谨慎评估检测结果。该研究为 CNSL 的临床管理开辟了新途径，有助于提高患者的诊疗水平，对未来 CNSL 的诊断和治疗具有重要的指导意义。