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为解决酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和不耐受问题，研究人员开展了 asciminib 单药治疗慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）且无 BCR::ABL1T315I突变患者的研究。结果显示其长期安全有效，这为经多线 TKI 治疗的 CML-CP 患者提供了新的治疗选择。
慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种影响血液和骨髓的恶性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）的出现，极大地延长了 CML 患者的预期寿命，使其接近普通人群。然而，TKIs 耐药和不耐受问题却成为了治疗路上的 “拦路虎”。高达 51% 接受过至少 2 种 TKIs 治疗的患者，会因耐药和（或）不耐受而更换治疗方案，而且更换 TKIs 并非对所有患者都有效，部分患者的不良事件（Adverse Events，AEs）并未得到改善。此外，耐药常常与 BCR::ABL1 激酶结构域突变相关，这让患者可选择的 TKI 治疗方案变得极为有限。那些对至少 2 种 TKIs 耐药和（或）不耐受的患者，获得良好长期治疗效果的概率较低，包括实现分子反应（Molecular Responses，MRs）和获得较长的总生存期。因此，寻找有效的治疗方法，减少治疗方案的频繁更换，改善患者的临床结局，成为了医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这一难题，来自德国耶拿大学医院（Universit?tsklinikum Jena）、韩国峨山医疗中心（Uijeongbu Eulji Medical Center）、美国奥古斯塔大学乔治亚癌症中心（Georgia Cancer Center at Augusta University）等多个研究机构的研究人员，开展了一项关于 asciminib 单药治疗的研究。Asciminib 是首个且唯一获批的特异性靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋（Specifically Targets the ABL Myristoyl Pocket，STAMP）的 BCR::ABL1 抑制剂，它能通过变构抑制 ABL1 激酶活性。与 ATP 竞争性 TKIs 相比，asciminib 对 ABL1 具有更高的特异性，可最大限度减少脱靶效应，有望在提高安全性和耐受性的同时诱导分子反应。该研究成果发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在样本方面，选取了 115 例 CML-CP 且无 BCR::ABL1T315I突变的患者，这些患者均接受过至少 2 种不同的 TKIs 治疗。在检测技术上，运用实时定量逆转录聚合酶链反应（Real-time Quantitative Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction）评估分子反应，通过桑格测序（Sanger sequencing）进行 BCR::ABL1 突变分析。同时，对患者的不良事件进行详细记录和分析，以评估药物的安全性和耐受性。
研究结果如下：
- 患者情况：115 例患者纳入分析，中位年龄 56.0 岁，多数患者接受过至少 3 种先前 TKIs 治疗。在筛查时，多数患者 BCR::ABL1 水平＞0.1% ，部分患者处于不同分子反应阶段，还有部分患者检测到 BCR::ABL1 突变。截至数据截止时，39.1% 的患者停止治疗，主要原因包括 AEs、医生判断缺乏疗效和疾病进展；60.9% 的患者通过试验后途径继续接受 asciminib 治疗。患者接受 asciminib 治疗的中位持续时间为 5.9 年，多数患者接受治疗的时间长于最后一次先前 TKI 治疗时间123。
- 安全性：所有患者均出现治疗期间出现的所有级别 AEs，多数为 1/2 级。常见的≥3 级 AEs 包括脂肪酶升高、动脉高血压和血小板减少等。大多数 AEs 在治疗的第一年出现，尤其是血液学 AEs，5 年以上的中位暴露时间未发现新的安全信号。一些 AEs 会导致治疗中断、剂量调整或需要额外治疗。特殊关注的不良事件（AESIs）包括胃肠道事件、超敏反应、胰腺事件等，多数 AESIs 在截止日期时已缓解或正在缓解457。
- 疗效：在可评估的患者中，76.4% 的患者在第 264 周时 BCR::ABL115≤1%。65.1% 的患者达到主要分子反应（Major Molecular Response，MMR，BCR::ABL1≤0.1% 国际标准），且 MMR 的实现率随治疗时间增加，部分患者在近 7 年时才首次达到 MMR。达到 MMR 的患者中，89.3% 在截止时维持或达到更深的反应。深度分子反应（Deep Molecular Response，DMR）率也随时间增加，如 MR4（BCR::ABL115≤0.01%）和 MR4.5（BCR::ABL1≤0.0032%）的比例均有所上升68。
- 药代动力学：PK 评估显示 asciminib 在血浆中吸收迅速，无论剂量水平如何，在单次或重复口服给药后 2 - 3 小时达到浓度峰值。基于这些 PK 数据以及安全性、耐受性和初步疗效结果，确定 40mg BID 为推荐的扩展剂量9。
研究结论和讨论部分指出，该研究是对 asciminib 单药治疗 CML-CP 且无 BCR::ABL1T315I突变患者的最长随访研究。结果表明，长期使用 asciminib 具有持久的疗效，耐受性良好，安全性良好且无新的安全信号。尽管胰腺事件和动脉闭塞事件（Arterial Occlusive Events，AOEs）需要关注，但通过密切监测和必要的剂量调整，可有效管理。Asciminib 为经多线 TKI 治疗的 CML-CP 患者提供了一种新的、有效的治疗选择，有望成为这类患者的首选治疗方案。目前，还有多项正在进行的研究在进一步评估 asciminib 推荐剂量的安全性和有效性，未来 asciminib 可能会在 CML 治疗领域发挥更大的作用，为更多患者带来新的希望。
