血浆 p-tau217：阿尔茨海默病诊断的新希望 —— 基于全自动平台的精准检测

《Nature Medicine》：Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform

为解决阿尔茨海默病（AD）血液检测在全球推广中面临的可扩展性、成本效益和准确性问题，研究人员评估了血浆磷酸化 tau217（p-tau217）。研究发现其检测 AD 病理准确性高，双截断值法可优化性能，这有助于推动 AD 血液检测在临床的应用。

　　在人口老龄化日益加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为全球公共卫生领域的重大挑战。AD 是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征包括大脑中淀粉样蛋白 β（amyloid-β，Aβ）的异常沉积和 tau 蛋白的过度磷酸化，进而导致神经元损伤和认知功能障碍。目前，AD 的诊断面临诸多难题，在专业诊所中，高达 35% 的患者可能被误诊，而在初级医疗保健中，这一比例更是达到 39%。多数 AD 诊断由非专科临床医生进行，他们往往无法获取目前可用的 AD 生物标志物检测，如脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分析或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（amyloid positron emission tomography，PET） 。此外，尽管近年来在识别用于检测 AD 病理的血液生物标志物（blood-based biomarkers，BBMs）方面取得了显著进展，但这些检测在大多数临床中心仍未广泛应用，主要局限于研究队列。因此，开发一种易于扩展、成本效益高且准确的 AD 血液检测方法迫在眉睫。

为了解决这些问题，来自瑞典隆德大学（Lund University）、巴塞罗那 βeta 脑研究中心（Barcelonaβeta Brain Research Center）等多个研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们评估了使用预定义生物标志物截断值的血浆磷酸化 tau217（phospho-tau217，p-tau217）在 AD 诊断中的应用。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为 AD 的诊断带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本获取方面，研究纳入了来自瑞典马尔默（Malm?）、哥德堡（Gothenburg）、西班牙巴塞罗那（Barcelona）、意大利布雷西亚（Brescia）的 4 个独立二级医疗队列以及瑞典的一个初级医疗队列，共 1767 名有认知症状的参与者。在检测技术上，主要使用全自动、商业化的 Lumipulse 免疫分析测定血浆 p-tau217，并使用质谱法对部分样本进行分析 。同时，通过建立生物标志物截断值，并应用于不同队列的患者样本，研究人员深入探讨了血浆 p-tau217 在 AD 诊断中的性能。

研究结果如下：

1. 参与者和生物标志物特征：研究共纳入 1767 名患者，平均年龄 73 岁，53% 为女性，55% 患有 AD 病理。血浆 p-tau217 浓度在 AD 病理阳性参与者中显著高于阴性参与者，受试者工作特征曲线下面积（areas under the receiver operating characteristic curves，AUCs）在各队列中为 0.93 - 0.96。
2. 血浆 p-tau217（Lumipulse）的准确性：在马尔默队列中建立的单一血浆截断值（>0.27pg/ml），在不同队列中展现出较高的准确性，二级医疗队列中准确率为 89 - 91%，初级医疗队列中为 85%。双截断值法（<0.22pg/ml 和> 0.34pg/ml）可提高准确率，二级和初级医疗队列中准确率分别提升至 92 - 94%，但会排除 12 - 17% 结果为中间值的参与者。
3. 人口统计学因素和合并症的影响：年龄对血浆 p-tau217 检测 AD 病理的准确性有显著影响，73 - 80 岁和≥80 岁参与者的准确率明显低于 < 73 岁的参与者。然而，除年龄外，慢性肾病、糖尿病、性别、APOE 基因型等因素虽影响 p-tau217 浓度，但对检测准确性影响不显著。双截断值法可消除这些因素对准确性的影响，但在老年人和慢性肾病患者中，中间值结果的比例会增加。
4. 疾病阶段的准确性：在主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆组中，Lumipulse p-tau217 的准确率和 AUCs 无显著差异。使用单截断值时准确率在 86 - 89% 之间，使用双截断值时在 92 - 94% 之间。
5. 血浆 p-tau217 与 p-tau217:Aβ42 比率的比较：血浆 p-tau217:Aβ42 比率与 p-tau217 在初级和二级医疗中的准确性和 AUC 相似，但双截断值法下，其在初级医疗中的准确性显著降低。不过，该比率可减少中间值结果的参与者数量，且具有较高的阴性预测值（negative predictive values，NPVs）。
6. Lumipulse 与质谱法检测的比较：在二级医疗队列中，Lumipulse p-tau217 与基于质谱法的 p-tau217 或 % p-tau217 检测在 AUCs 和准确率上无显著差异。但在初级医疗队列中，质谱法的 % p-tau217 准确性和 AUC 更高。使用双截断值法时，Lumipulse p-tau217 在初级医疗中的准确性与质谱法无统计学差异，但中间值结果的参与者比例更高。
7. 成本效益分析：成本效益分析表明，与 CSF 分析和淀粉样蛋白 PET 成像相比，使用 Lumipulse p-tau217 检测并采用双截断值法可节省大量成本，与单独使用 CSF 检测相比，最多可节省 60% 的成本，与淀粉样蛋白 PET 成像相比，最多可节省 81% 的成本。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次证实了全自动 Lumipulse 检测血浆 p-tau217 在区分 AD 病理患者和非患者方面具有较高的准确性。研究中建立的截断值经过多个队列的交叉验证，具有良好的通用性，这对于临床实践中使用预定义截断值的检测至关重要。该检测在不同国家的多个队列中表现一致，且分析在不同中心进行，增加了结果的可靠性。尽管年龄会影响检测准确性，但双截断值法可在不同年龄组、认知阶段和合并症情况下实现可比的准确性。此外，与质谱法相比，Lumipulse p-tau217 检测在二级医疗中性能相当，在初级医疗和老年人群中略低，但双截断值法可弥补这一不足。鉴于目前对 BBMs 诊断 AD 准确性要求≥90%，双截断值法对于 Lumipulse p-tau217 检测作为 AD 病理的独立检测方法至关重要，尤其是在初级医疗和不同年龄组及认知阶段中。该研究为 AD 的临床诊断提供了一种新的、可靠的血液检测方法，有望推动 AD 血液检测在临床实践中的广泛应用，使更多患者能够获得准确、及时的诊断，为 AD 的早期干预和治疗提供有力支持。然而，该研究也存在一定局限性，如仅纳入了欧洲队列，需要在全球其他地区的临床队列中进一步验证；在初级医疗和老年人群中与 % p-tau217 相比性能略低，需要进一步研究改进。但总体而言，这项研究成果为 AD 的诊断和治疗开辟了新的道路，具有重要的临床意义和应用前景。