线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）：影响体细胞重编程与肿瘤进展的关键因素

为探究线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）在哺乳动物中的作用，研究人员开展了小鼠胚胎成纤维细胞体细胞重编程研究。结果发现 UPRmt抑制多能性获得和间充质向上皮转化（MET），还促进癌细胞迁移侵袭，为肿瘤治疗提供潜在靶点。

　　线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）是一种从线粒体到细胞核的逆向信号通路，在应对压力时可维持线粒体功能，对线虫的寿命延长起着重要作用。然而，它在哺乳动物中的作用，尤其是在发育和细胞命运决定方面的作用，在很大程度上仍未被探索。研究发现，在小鼠胚胎成纤维细胞的体细胞重编程过程中，会出现短暂的 UPR^mt激活。在获得多能性的早期阶段，会出现依赖 c-Myc 的线粒体蛋白水解的短暂减少，并伴随着 UPR^mt的激活。UPR^mt通过 c-Jun 阻碍间充质向上皮转化（MET），进而抑制多能性的获得。从机制上讲，c-Jun 增强了乙酰辅酶 A 代谢酶的表达，降低了乙酰辅酶 A 的水平，从而影响了组蛋白 H3 赖氨酸 9 的乙酰化（H3K9Ac）水平，将线粒体信号传导与细胞的表观遗传状态以及细胞命运决定联系起来。c-Jun 还降低了 H3K9Ac 在 MET 相关基因上的结合，进一步抑制 MET。这些发现揭示了线粒体 UPR 调节的 MET 在多能干细胞可塑性中的关键作用。此外，研究还表明，UPR^mt通过增强上皮向间充质转化（EMT）促进癌细胞的迁移和侵袭。鉴于 EMT 在肿瘤转移中的关键作用，关于 UPR^mt与 EMT 之间联系的研究结果具有重要的病理学意义，为肿瘤治疗揭示了潜在的靶点。