间歇性θ脉冲刺激治疗抑郁症的神经机制：GABA能系统与谷氨酸能系统的改变及其临床意义

编辑推荐：为探究iTBS治疗抑郁症的神经机制，研究人员采用MEGA-PRESS MRS和[11C]flumazenil PET技术，对42例双相/单相抑郁患者进行假对照研究。结果发现，iTBS治疗后症状改善与背侧前扣带回GABA水平降低及伏隔核基线GABAA受体可用性相关，揭示了前额叶-纹状体环路GABA能调控在抗抑郁中的作用，为个体化治疗提供新靶点。

　　

抑郁症作为一种全球高发的精神疾病，传统药物治疗存在响应率低、副作用大等问题。重复经颅磁刺激(rTMS)虽被证实有效，但其作用机制仍不明确，尤其是γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸两大神经递质系统的调控作用存在争议。既往研究因样本量小、靶区异质性或缺乏假对照，结论相互矛盾。此外，GABA_A受体可用性与rTMS疗效的关系更是空白领域。

为填补这些空白，瑞典乌普萨拉大学医院的研究团队在《Translational Psychiatry》发表了一项开创性研究。该研究采用双盲假对照设计，结合磁共振波谱(MRS)和正电子发射断层扫描(PET)技术，首次同步评估了间歇性θ脉冲刺激(iTBS)对抑郁症患者背侧前扣带回(dACC)GABA/谷氨酸水平及全脑GABA_A受体分布的影响。研究纳入42例双相或单相抑郁患者，随机接受主动或假iTBS治疗（靶向背内侧前额叶皮层，90%运动阈值，每日2次，持续10-15天），并通过MEGA-PRESS序列MRS和[¹¹C]flumazenil PET在治疗前后进行神经化学成像。

关键技术包括：1）基于蒙特利尔神经学研究所坐标的导航式iTBS治疗；2）MEGA-PRESS MRS定量dACC区GABA/谷氨酸；3）[¹¹C]flumazenil PET测定GABA_A受体非置换结合潜能(BP_ND)；4）采用半卵圆中心白质参考区的简化参考组织模型进行PET数据分析。

结果
GABA水平与症状改善的关系
主动iTBS组中，dACC区GABA水平降低与抑郁症状改善（MADRS-S评分下降）呈显著正相关(r=0.54, p=0.04)，而假手术组无此关联。事后分析显示，GABA变化与"内心紧张"和"睡眠"症状改善相关性最强。

基线GABA_A受体可用性的预测价值
伏隔核基线BP_ND较低的患者对iTBS响应更佳(r=0.66, p=0.02)，提示该区域GABA_A受体低表达可能增强治疗敏感性。

阴性发现
全组分析未发现iTBS对GABA、谷氨酸或BP_ND的均值改变，且谷氨酸变化与疗效无相关性。

结论与意义
该研究挑战了既往认为rTMS通过升高GABA发挥抗抑郁作用的假说，首次证实dACC区GABA能张力降低可能是iTBS起效的标志。伏隔核GABA_A受体可用性的预测价值，为理解前额叶-纹状体环路在抑郁病理机制中的作用提供了新视角。研究创新性体现在：1）采用多模态神经影像技术；2）严格假对照设计；3）发现症状特异性关联（如焦虑相关症状）。这些发现为开发基于生物标志物的个体化rTMS治疗方案奠定了理论基础，也为探索其他神经调控疗法的机制提供了方法学范式。