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为探究努南综合征及相关 RASopathy（NS - RAS）中感音神经性听力损失（SNHL）的基因型和表型特征及二者关联，研究人员分析 94 个 NS - RAS 家庭。结果显示 19.1% 患者有 SNHL，主要与 PTPN11 和 RAF1 变异有关。该研究为临床提供依据113。
在医学研究领域，听力损失是一个备受关注的问题，尤其在一些综合征相关疾病中。努南综合征及相关 RASopathies（NS - RAS）就是这样一类疾病，它不仅会导致身材矮小、颅面畸形、心脏异常等多种症状，还常伴有听力损失。以往，人们对 NS - RAS 中传导性听力损失了解较多，因为它主要由反复中耳炎引起，相对容易察觉和研究。但感音神经性听力损失（SNHL）在 NS - RAS 中的情况却迷雾重重，其发病率、与基因的关系，以及基因型和表型之间的关联都不清楚。这就像在黑暗中摸索，医生难以准确诊断和治疗，患者也无法得到有效的帮助。而且，由于缺乏对 SNHL 的深入研究，NS - RAS 的整体基因组情况和临床特征也难以全面把握。因此，开展针对 NS - RAS 中 SNHL 的研究迫在眉睫。
为了解开这些谜团，来自首尔国立大学医院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们对 94 个基因确诊的 NS - RAS 韩国家庭进行了全面研究。最终，研究人员取得了一系列重要成果，相关论文发表在《Scientific Reports》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们从医院的遗传性听力损失诊所获取样本队列，利用靶向 panel 测序技术，对 NS - RAS 相关基因进行检测。同时，通过 Western blotting 技术检测蛋白质表达水平，用共聚焦显微镜观察蛋白质的亚细胞定位，从而深入探究基因变异对蛋白质功能的影响。
下面来看具体的研究结果：
- 基因型（Genotypes）：研究人员共纳入 94 例患者，发现 PTPN11 变异在 NS - RAS 基因组中占比最大。他们还鉴定出 57 种致病变异，包括 3 种新变异。在 PTPN11 基因中，p.Asn308Asp 变异最为常见。这些变异大多符合致病性或可能致病性标准2。
- 临床表型（Clinical phenotypes）：NS - RAS 患者常见的临床特征有心脏缺陷、颅面畸形和骨骼异常等。研究对比了有听力损失和无听力损失患者的临床表型，发现听力损失患者中，PTPN11 变异者的骨骼异常、多发性雀斑和凝血障碍患病率存在差异，且整体队列中，听力损失患者凝血障碍患病率更高345。
- 听觉表型和人工耳蜗植入（CI）结果（Auditory phenotypes and CI outcomes）：19.1% 的患者表现出 SNHL，主要与 PTPN11 和 RAF1 变异有关。多数 PTPN11 变异患者为先天性重度 - 极重度 SNHL。人工耳蜗植入后，患者的语言能力有所改善，但整体语言发育水平仍未达到正常儿童标准678。
- 基因型 - 听觉表型关联（Genotype - auditory phenotype correlation）：研究发现不同的 PTPN11 变异会导致两种不同的 SNHL 表型。p.Glu139Asp 和 p.Tyr279Cys 变异与高外显率和严重表型相关，而 p.Asn308Asp 和 p.Gly503Arg 变异则外显率较低，多与正常听力相关9。
- 亚细胞定位（Subcellular localization）：研究选取 4 种 PTPN11 变异进行研究，发现所有突变体都能有效定位于细胞膜，这为下游信号传导提供了基础10。
- 蛋白质表达（Protein expression）：通过检测 ERK 磷酸化（pERK）水平，研究发现突变体的 pERK 表达和 pERK/ERK 比值增强，且高外显率变异体的 pERK 水平更高，表明这些变异具有功能获得效应11。
- 结构分析（Structural analysis）：对 PTPN11 结构模型分析发现，如 Glu139Asp 变异会破坏 C - SH2 与磷酸化酪氨酸（pTyr）的相互作用，影响底物识别，进而导致病理后果12。
综合研究结论和讨论部分，该研究意义重大。这是韩国首次针对 NS - RAS 的队列研究，明确了 NS - RAS 中 SNHL 的基因特征和表型特点，揭示了基因型与听觉表型的关联。这不仅有助于医生早期发现 NS - RAS 患者的 SNHL，及时进行干预和康复治疗，还为后续研究 NS - RAS 的发病机制提供了重要线索。不过，研究也存在一些局限性，如样本量较小、功能分析不够全面、存在回顾性研究的偏差等。未来还需要更多的研究来进一步验证和完善这些发现，为 NS - RAS 患者带来更多的希望和帮助。
