肥胖与非肥胖男性2型糖尿病患者胰岛素反向调节激素差异的临床意义

本期推荐：南京医科大学附属南京医院内分泌代谢科团队针对肥胖与非肥胖男性新诊断2型糖尿病(T2DM)患者胰岛素反向调节激素(ACTH/Cor/GH/GCG)对低血糖反应的差异开展研究。通过高胰岛素-低血糖钳夹试验发现，肥胖组患者促肾上腺皮质激素(ACTH)升高倍数显著低于非肥胖组(P=0.040)，提示肥胖可能通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能损伤增加低血糖风险，为临床血糖管理提供新依据。

　　

在糖尿病治疗领域，低血糖如同潜伏的暗礁，时刻威胁着患者的生命安全。尽管强化降糖能有效控制血糖，但ACCORD等大型研究却揭示了一个令人不安的现象：低血糖事件与死亡率上升显著相关。更令人困惑的是，肥胖这一糖尿病的主要危险因素，在不同研究中竟与高低血糖风险均存在关联——有的研究显示肥胖者低血糖风险更高，有的则得出相反结论。这种矛盾现象背后，胰岛素反向调节激素系统的失调可能是关键。当血糖低于3.8 mmol/L时，健康人体内的胰高血糖素(GCG)、肾上腺素、生长激素(GH)和皮质醇(Cor)会迅速动员应对危机，但糖尿病患者这一防御机制常遭破坏。尤其值得注意的是，肥胖可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴进一步扰乱激素应答，但具体机制尚未阐明。

南京医科大学附属南京医院内分泌代谢科黄蓉、鲍玉杰等研究人员针对这一科学问题展开攻关。研究团队选取25例新诊断未用药的男性T2DM患者，根据BMI≥28 kg/m²标准分为肥胖组(10例)与非肥胖组(15例)。所有患者先接受胰岛素泵强化治疗实现血糖控制(FBG<7.0 mmol/L，PBG<11.1 mmol/L)，随后采用高胰岛素-低血糖钳夹技术(胰岛素输注速率1.5 mU/kg/min)，将血糖精准控制在2.8 mmol/L维持30分钟，动态监测ACTH、Cor、GH、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和GCG水平变化。主要技术手段包括：标准化高胰岛素-低血糖钳夹试验实现血糖精准调控；化学发光法检测ACTH/Cor/GH/IGF-1等激素水平；放射免疫分析法测定GCG；采用中国肥胖标准(BMI≥28 kg/m²)进行分组。

临床特征分析
肥胖组BMI(32.04 vs 25.96 kg/m²)、甘油三酯(TG)(4.57 vs 1.79 mmol/L)和空腹C肽(FCp)(2.41 vs 1.45 ng/mL)显著高于非肥胖组(P均<0.05)，证实肥胖组存在更显著的代谢异常和胰岛素抵抗。

激素应答倍数比较
在血糖2.8 mmol/L的低血糖状态下，肥胖组ACTH升高倍数中位数仅为2.98倍，显著低于非肥胖组的12.16倍(P=0.040)。虽然Cor、GH、IGF-1和GCG的应答倍数两组无统计学差异，但GCG应答倍数在肥胖组呈现降低趋势(1.10 vs 1.18倍)。

目标应答比例分析
尽管未达统计学显著性，肥胖组达到ACTH>3.5倍目标的比例较低(6/10 vs 14/15)，GH>5 μg/L达标率也呈现降低趋势(3/10 vs 10/15)。特别值得注意的是，两组GCG>1.5倍达标率均不足50%，提示新诊断T2DM患者普遍存在GCG分泌缺陷。

这项研究首次在新诊断男性T2DM群体中发现：肥胖患者面临"双重打击"——不仅基础ACTH水平较高，其在低血糖刺激下的动态应答能力还显著受损。ACTH作为HPA轴的核心激素，其应答缺陷可能源于肥胖相关的下丘脑葡萄糖感知异常或糖皮质激素反馈调节失调。这一发现为解释肥胖T2DM患者低血糖风险增加提供了神经内分泌机制的新视角。

临床启示深远：对于肥胖T2DM患者，即使新诊断阶段也需警惕低血糖风险，ACTH动态评估可能成为风险分层的新指标。研究创新性地采用胰岛素泵预处理消除高血糖毒性干扰，但样本量较小、GCG峰值可能未捕获等局限提示需更大规模研究验证。未来可结合连续血糖监测(CGM)技术，动态解析肥胖对反向调节激素时序应答的影响，为个体化血糖控制策略提供精准依据。