新发现有望彻底改变肝类器官的发展

《Nature Communications》Placenta-derived factors contribute to human iPSC-liver organoid growth

　　

类器官是模仿人体器官的小型模型。这些模型可以帮助科学家了解疾病和测试治疗方法，并可能有助于再生治疗方法。人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的类器官是医学研究的一个有前途的前沿领域。不幸的是，培育出足够大、功能足够强大、真正有用的类器官是一项挑战。复杂的化学信号和细胞相互作用限制了我们重建组织发育过程的能力。

为了解决这些挑战，研究人员一直在研究促进器官生长的各种因素，特别是在胎儿发育的早期阶段。胎盘在胎儿器官生长中起着至关重要的作用，提供驱动细胞增殖的必需蛋白质和氧气。然而，这些元素如何与发育中的组织相互作用以刺激祖细胞的扩张仍未得到充分研究。

在最近的一项研究中，由日本东京大学医学科学研究所的Yoshiki Kuse博士和Hideki Taniguchi教授领导的研究小组在类器官发育领域取得了重要发现。他们的论文于2025年3月13日在线发表在《Nature Communications》上，揭示了胎盘衍生因子如何显著促进肝类器官的生长。

研究人员通过研究小鼠胚胎发育发现了一个关键的生物学机制。他们发现，在肝脏发育的特定阶段（胚胎10天至11天），小鼠胚胎经历了一个独特的环境，其特征是局部血液灌注和低氧（低氧）条件。关键的是，在这个阶段，胎盘释放各种生长因子，在肝脏的发育中起关键作用。

通过识别和分离这些胎盘因子，研究小组专注于一种名为IL1α的特定蛋白质。他们在精心控制的缺氧条件下将该因子引入hiPSC衍生的肝类器官，并在模拟自然发育环境的情况下进行控制氧合。这种方法产生了显著的结果，类器官比对照组大五倍，并表现出改善的功能特征，包括增加肝脏特异性蛋白质的产生。

通过多次实验，研究小组证明胎盘来源的IL1α显著增强了肝祖细胞（肝母细胞）的增殖。Kuse博士解释了他们的总体策略，他说：“我们通过在小鼠胎肝中观察到的由外部因素控制的分子事件的仔细再现，实现了由肝母细胞扩张驱动的hiPSC衍生的肝类器官的显著生长。”

为了探索潜在的机制，研究小组进行了单细胞RNA测序分析，结果显示，IL1α通过SAA1-TLR2-CCL20-CCR6信号通路影响肝母细胞的增殖。这些见解提供了对外部因素如何调节肝脏发育的更清晰的理解，并提供了一种促进类器官生长的新方法。

这些发现可能对医学领域产生重大影响。通过改进技术，以可控的方式提供胎盘来源的因子，未来的研究可以为更先进的类器官疾病模型铺平道路，并有可能促进实验室培养移植器官的发展。有趣的是，研究小组认为，类似的方法可能适用于开发其他器官类型的类器官，为个性化医疗和再生疗法开辟了新的领域。

虽然研究人员承认他们的方法还不能完全复制胎儿肝脏发育的动态体内条件，但他们的工作标志着克服类器官研究中现有障碍的关键一步。他们建议，未来的研究应侧重于设计基于灌注的培养系统，以持续供应胎盘源性因子和氧气，更好地模拟器官发育的生理条件。

Kuse博士总结道：“我们的研究结果表明，在缺氧条件下使用已确定的胎盘源性因子进行治疗是一种关键的人类肝脏类器官培养技术，可以有效地诱导祖细胞扩张。”总的来说，通过利用发育生物学的见解，这项研究不仅增强了我们对肝脏生长的理解，而且还强调了提高hiPSC衍生类器官的可扩展性和功能的新途径。