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这篇综述聚焦于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。研究发现，昼夜节律紊乱会引发肝脏脂肪变性和 MASLD，而 MASLD 也会影响中枢时钟和其他组织的昼夜节律。肝脏在协调全身生理中作用关键，未来研究应多关注肝脑连接。
哺乳动物肝脏昼夜节律钟
哺乳动物的昼夜节律系统如同一个精密的时钟网络，能让体内生理过程与每日的环境变化同步。这个网络由许多细胞时钟组成，几乎每个器官和细胞都有自己的生物钟，它们共同协作，产生约 24 小时的组织水平振荡。其中，位于下丘脑双侧视交叉上核（SCN）的中枢昼夜节律起搏器最为关键，它直接接收来自视网膜的环境光信息，然后像指挥官一样，协调大脑和身体各个组织时钟的时间。
肝脏堪称哺乳动物外周昼夜节律钟研究得最为透彻的器官之一。它对进食和禁食周期反应迅速，就像一个智能的能量仓库。在营养丰富时，肝脏把能量以糖原、甘油三酯和蛋白质的形式储存起来；而在禁食或能量需求增加时，又能及时释放储备能量。不仅如此，肝脏的大多数功能都有 24 小时的节律，像胆汁酸、氨基酸、毒素和药物的代谢也都遵循昼夜节律。
肝脏功能的昼夜节律，一方面受分子昼夜节律计时机制调控。哺乳动物的分子时钟基于一组转录 - 翻译负反馈环。昼夜节律蛋白 BMAL1 与 CLOCK（或某些组织中的 NPAS2）形成异二聚体，驱动 Period（Per1、2、3）和 Cryptochrome（Cry1、2）基因的转录。当 PER 和 CRY 蛋白翻译后，会形成二聚体进入细胞核，反过来抑制 BMAL1/CLOCK 的转录，这个过程大约 24 小时完成，从而设定了细胞昼夜节律时钟的节奏。此外，还有辅助反馈回路，比如 BMAL1/CLOCK 调节的核受体 ROR（α、γ、β）和 REV - ERB（α、β），分别激活和抑制 Bmal1 和 Clock 的表达，进一步微调时间系统。
另一方面，进餐时间也对肝脏基因表达和功能的昼夜节律有调节作用。打乱每日的进食节奏，会强烈影响肝脏时钟的组织和生理功能。当在非活动期进食时，包括肝脏、白色脂肪组织（WAT）和肠道在内的参与能量代谢的外周组织的昼夜节律时钟，会独立于中枢昼夜节律时钟和其他非代谢组织时钟，重新调整到进食时间，这会导致内部和外部的昼夜节律失调。食物中的代谢物和餐后激素信号，如胰岛素、胃泌酸调节素、胰高血糖素样肽 1 和瘦素等，都可以作为外周器官和部分大脑昼夜节律时钟的 “zeitgebers”（德语，意为 “时间给予者”）。而在禁食阶段（比如睡眠时）更普遍的脂肪酸或胰高血糖素等因素，可能作为预进食信号来重置外周时钟。另外，进食还会伴随着身体运动增加，进而影响体温，体温也能同步外周昼夜节律时钟。
节律性肝功能紊乱与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种常见的慢性肝脏疾病，其特征是肝脏中脂质过度积累，并且患者至少存在一种心血管代谢风险因素。MASLD 涵盖了从单纯性肝脂肪变性（代谢功能障碍相关脂肪性肝病，MASL）、脂肪性肝炎（MASH）到肝纤维化和肝硬化等多种病症。它与 2 型糖尿病（T2D）、肥胖等密切相关，在肥胖和 T2D 患者中，MASLD 的患病率会增加 2 - 4 倍。
MASLD 的肝脏损伤进展差异很大。单纯性肝脂肪变性通常反映的是代谢功能失调但不进展，而 MASH 则是一种慢性肝脏疾病，可能在未被诊断的情况下持续发展多年，最终导致肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。引发 MASLD 的最初原因是绝对或相对的热量过剩，这与肥胖密切相关，同时，运动量少或久坐行为也会加剧热量失衡。当甘油三酯合成速度超过极低密度脂蛋白（VLDL）的合成和输出能力时，甘油三酯就会在肝细胞内积累，引发脂肪变性，最终导致脂毒性。此外，碳水化合物（特别是果糖）的从头脂肪生成增加，也会产生类似的脂毒性作用。像含有果糖或蔗糖（在肠道中会转化为果糖和葡萄糖）的含糖饮料，可能比膳食脂质更能促进 MASH 的发展。在 MASH 中，不受控制和不完全的脂质氧化、氧化应激以及未折叠蛋白反应的激活，都是促进细胞死亡的重要途径，这些因素相互作用，推动了 MASLD 的发展和进展，尤其是在遗传易感性人群中。
越来越多的证据表明，MASLD 与肝脏生理的昼夜节律紊乱有关。在啮齿动物模型中，通过夜间光照、模拟轮班工作在休息期强迫工作、慢性改变昼夜周期以及肝细胞中分子时钟功能的基因破坏等方式诱导昼夜节律紊乱，结果都导致了脂肪肝和 MASLD。不过，近期研究发现，与肝细胞特异性昼夜节律时钟破坏不同，在整个动物或肠道上皮细胞中使分子时钟失活，反而能保护小鼠免受 MASLD 和 MASH 的侵害，虽然具体机制还不清楚，但可能与昼夜节律时钟依赖的内分泌调节或营养储存的改变有关，这些改变减少了肝脏中的脂质储存和脂肪变性，进而减轻了相关的纤维化和炎症。
在人类研究方面，虽然目前还缺乏直接证据证明肝脏昼夜节律紊乱与 MASLD/MASH 之间的紧密联系，但已有一些相关发现。对不同时间采集的肝脏活检样本研究发现，HCC 患者的节律性基因表达（包括昼夜节律时钟基因表达）受到破坏；肝脏纤维化程度增加与昼夜节律时钟基因表达降低有关；MASH 患者虽然昼夜节律时钟基因表达没有改变，但数百个参与细胞间通讯、细胞内信号传导和能量代谢的转录本的时间依赖性表达发生了变化，氨基酸和脂质代谢组的节律也受到影响。在 “人源化肝脏” 小鼠模型中，慢性时差导致的昼夜节律紊乱会引发类似人类疾病的 MASH 和 HCC。此外，对轮班工作者的研究也为 MASLD 与昼夜节律紊乱的关系提供了证据。一些研究表明，轮班工作时间越长、夜间工作时长越长，患 MASLD 的风险越高；夜班工作还与丙氨酸转氨酶水平升高（肝脏病理的一个标志物）有关；在对英国生物银行数据的大规模回顾性分析中，夜班工作与 MASLD 相关，且随着夜班工作年限的增加，风险也会增加；轮班工作时间表不规律和极端晚睡型也与肝脏脂肪变性增加有关。
睡眠呼吸暂停也是一种会破坏昼夜节律并影响肝脏脂肪变性的常见病症。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特征是睡眠期间上呼吸道反复阻塞，导致通气不足和间歇性缺氧，这不仅会降低睡眠质量，还会改变昼夜活动节律。越来越多的证据表明，OSA 和慢性间歇性缺氧（CIH）是 MASLD 的风险因素。在患有 OSA 的 MASLD 患者中，CIH 会引发氧化应激增加、活性氧生成、促炎细胞因子释放和全身炎症，进一步加剧肝脏脂肪变性和炎症。在小鼠模型中，OSA 还与组织特异性的昼夜节律转录组变化和平均 24 小时基因表达水平改变有关，而且缺氧事件本身可以作为一些组织时钟的同步刺激，可能导致组织时钟失调，类似于轮班工作动物模型中的情况。
这些研究结果支持了高振幅昼夜节律能预防肝脏疾病的假设。在动物实验中，通过限时进食恢复节律性进食，或者使用针对 ROR/REV - ERB 通路的小分子同步时钟，都可以改善小鼠的 MASLD。然而，在临床试验中，限时进食在治疗肥胖和 MASLD 方面并不比热量限制更有效。
MASLD 和肝硬化与昼夜节律生理和睡眠的关系
研究发现，肥胖和 MASLD 与昼夜节律生理之间存在相互联系。长期食用高脂肪饮食（HFD）会导致小鼠患上 MASLD，同时也会改变小鼠的昼夜节律生理和整体节律性代谢。在 HFD 喂养期间，小鼠会在光照期（这是夜行性啮齿动物的休息期，正常情况下它们不会进食）增加食物摄入。携带昼夜节律 Clock 基因突变的小鼠也有类似情况，这种突变会促进超重和肥胖。此外，肥胖的遗传动物模型，如瘦素（Leptin）及其受体的小鼠 Ob 和 Db 突变，也存在进食节律紊乱的问题。不过，HFD 导致的进食节律紊乱是可逆的，而且具有性别和品系依赖性，比如雌性 C57BL/6J 小鼠或对 HFD 诱导的肥胖有抵抗力的小鼠品系，在 HFD 喂养期间进食节律不会紊乱。
HFD 还会影响小鼠的 SCN 昼夜节律起搏器和昼夜节律同步。HFD 喂养会使小鼠的运动活动昼夜周期延长，对光脉冲的反应也会改变。不过，这些影响并非肥胖和代谢综合征所特有，比如胆碱缺乏饮食虽然对体重影响较小，但会迅速诱导肝纤维化，还会引起肝脏转录组昼夜节律的广泛变化，包括与脂质代谢和炎症过程相关的基因，并且会使肝脏和肾脏的昼夜节律时钟相位提前，影响整体昼夜节律生理。
在人类中，对肝硬化患者的研究主要集中在肝脏疾病对昼夜节律行为的影响上，以寻找管理这些患者常见的睡眠 - 觉醒障碍的病因学策略。肝硬化患者比其他慢性疾病（如需要透析的肾衰竭患者）更容易出现睡眠延迟、白天嗜睡、入睡时间延长和夜间睡眠中断等问题。传统上，肝硬化患者的睡眠 - 觉醒异常被认为与肝性脑病有关，但最近研究发现，这也与白天过度嗜睡以及更严重的睡眠 - 觉醒颠倒有关。此外，肝硬化患者对催眠药物的肝代谢受到干扰，对这些药物极为敏感，所以在治疗睡眠障碍时需要特别小心。而且，白天嗜睡会进一步影响夜间睡眠和睡眠 - 觉醒周期，很难区分是白天睡眠增加还是夜间睡眠紊乱的影响。肝硬化患者还存在睡眠 - 觉醒调节的稳态和昼夜节律异常，包括褪黑素和皮质醇的每日节律相位延迟、褪黑素对光的反应受损以及褪黑素分解代谢受损等。有证据表明，肝移植可以逆转睡眠障碍，这暗示了肝硬化肝脏对昼夜节律行为有直接影响。此外，肝硬化（尤其是失代偿期肝硬化）还可能通过内分泌和代谢紊乱、交感神经去神经支配（可能影响与 SCN 的通讯）、体温调节异常、肌肉质量下降和运动能力降低以及异常进餐时间（如晚上吃零食）等机制影响昼夜节律系统，但这些机制大多还未被深入研究。
在临床上，睡眠 - 觉醒节律紊乱与慢性肝病的发生和恶化有关，会对患者的生活质量和健康产生负面影响。观察性研究表明，睡眠时间短和睡眠质量差与中年人和年轻人患 MASLD 的风险增加有关；荟萃分析发现，失眠会增加患 MASLD 的风险；对 MASLD 患者和健康个体的比较研究发现，MASLD 患者入睡时间更晚、睡眠质量更差、睡眠时间更短；大型队列纵向研究也支持睡眠障碍与 MASLD 之间的关系。不过，目前还不清楚睡眠障碍是否会促进 MASLD 的发生，以及 MASLD 如何影响睡眠。最近一项双向孟德尔随机化研究发现，不同的睡眠特征可能会引发和促进 MASLD 的进展，而 MASLD 似乎不会改变睡眠特征，这否定了两者之间存在双向影响的假设。
MASLD 对周围器官生理和整体生理的影响
由于肝脏在代谢组织中起着核心作用，昼夜节律时钟的破坏会导致肥胖和胰岛素抵抗。临床研究发现，仅仅 10 天的昼夜节律失调就足以降低胰岛素敏感性。胰岛素抵抗会刺激脂肪组织扩张，释放促炎脂肪因子和游离脂肪酸，导致全身炎症和异位脂肪积累，进而促进 MASLD 的发展。这种慢性全身炎症状态在肥胖和 T2D 中也很常见，并且与骨骼肌和 WAT 中的昼夜节律时钟破坏有关，可能是因为炎症激活的转录因子 NF - κB 与 BMAL1 直接相互作用。在肝硬化患者中常见的营养不良或肌肉减少症与昼夜节律紊乱的关系尚未得到充分研究，虽然一般认为这是由营养摄入、吸收和代谢异常引起的，但也有可能在一定程度上与肝脏时钟功能障碍和中枢 - 外周时钟不同步有关，只是这一点还未得到验证。
肝脏是中枢和外周时钟之间的枢纽吗？
肝脏能够整合节律性的全身信号，使其生理功能与营养周期和食物摄入同步，并将这些信号传递给其他组织，包括 SCN 中的中枢时钟。已有证据表明，肝脏时钟与其他器官的昼夜节律时钟存在通讯。比如，在肝细胞中删除 Bmal1 的小鼠，其 WAT 和肺的昼夜节律时钟无法正常与进食节律同步；肝脏时钟对于整合进食信号和恢复节律性肝脏生理功能是必要且充分的，并且重新构建的肝脏时钟还能与骨骼肌中的时钟通讯，调节肌肉中的节律性基因表达。不过，要完全恢复有节律进食条件下的葡萄糖代谢，肝脏和骨骼肌中都需要有功能性的时钟。
在具有功能性昼夜节律系统的动物中，肝脏在协调整体生理方面的作用还不太明确。在小鼠肝细胞被人肝细胞替代的模型中，小鼠无法整合来自自身的信号，人源化肝细胞的小鼠肝脏昼夜节律时钟提前，这影响了它们的整体生理功能，并且改变了 SCN 和下丘脑弓状核的基因表达节律，这些小鼠对白天进食的同步能力也受到影响，表现出类似 SCN 损伤动物的行为。考虑到肝纤维化小鼠模型和人类肝硬化患者在肝脏时钟相位改变上的相似表型，可能存在相似的机制。
目前，从病变肝脏向大脑和其他器官传递信号的机制还不清楚。一种假设是，源自肝脏且特定于 MASLD 的异常循环因子会影响其他中枢和外周器官的节律性生理。MASLD 会导致循环蛋白质和代谢物的谱发生改变。最近的研究发现，<
