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本文聚焦小鼠研究，发现缰核（Hb）至脚间核（IPN）的胆碱能通路可影响社会冲突结果。抑制该通路能让小鼠更易获胜，反之则易失败，且这一过程与中缝核（MnR）5 - 羟色胺（5 - HT）神经元活动相关，为理解神经机制提供新视角。
研究背景
在哺乳动物中，缰核（Hb）是进化上保守的背侧间脑传导系统的一部分，连接边缘前脑和中脑。外侧缰核（LHb）在厌恶强化学习和精神疾病发病机制中起重要作用，而内侧缰核（MHb）的作用相对未被充分阐明。在斑马鱼中，Hb 与 IPN 的神经解剖结构和功能与哺乳动物高度保守，且参与社会冲突的调节。本研究旨在探讨小鼠中 vMHb - c/rIPN 通路是否与斑马鱼中 dHbM - v/iIPN 通路一样，在社会冲突中发挥驱动失败行为的作用，并研究其潜在机制。
实验方法
- 基因编辑小鼠构建：通过杂交Gpr151 - Cre转基因小鼠和ChAT floxed 小鼠，构建条件性ChAT敲低（cCKD）小鼠，使 vMHb - IPN 通路中 ACh 合成特异性受损。同时，利用病毒载体和转基因技术，构建可进行光遗传学或化学遗传学操作的小鼠模型，用于调控特定神经元的活动。
- 电生理记录：制备包含 vMHb - fr - IPN 通路的脑切片，对 rIPN 神经元进行全细胞膜片钳记录，检测 ACh 对 IPN 神经元活动的影响，以及不同处理下突触反应的变化。
- 行为学测试：采用管测试（tube test）和居住 - 入侵者范式（RIP）测试，评估小鼠在社会冲突中的行为表现；通过障碍推动测试，检测小鼠抵抗物理障碍的动机；利用新奇抑制进食测试（NSFT）、开放场测试、高架十字迷宫测试等，评估小鼠的焦虑水平、强迫行为等其他行为学特征。
- 钙成像技术：使用双光子钙成像和光纤光度法，分别在脑切片和活体小鼠中观察神经元活动，检测特定脑区在不同刺激下的钙信号变化。
- 免疫组化实验：通过免疫组织化学染色，观察特定蛋白（如 ChAT、5 - HT、GABA 等）在脑内的表达和定位，以及神经元之间的连接关系。
实验结果
- ACh 对 IPN 神经元的调控作用：ACh 从 vMHb 释放可正向调节 rIPN 神经元的活动。在 cCKD 小鼠中，ACh 合成减少导致 rIPN 神经元慢兴奋性突触后电流（EPSC）成分抑制，而快成分不受影响。钙成像实验也证实，ACh 缺失会减弱 rIPN 神经元在刺激后的活动增强。
- vMHb - IPN 通路对社会冲突行为的影响：cCKD 小鼠在管测试中，即使面对体型更大的对手，获胜率也显著提高；在 RIP 测试中，cCKD 小鼠攻击频率增加，首次攻击潜伏期缩短，且接受的攻击更少。相反，光遗传学激活 vMHb - IPN 通路的小鼠在管测试中更易屈服于对手。
- vMHb - IPN 通路与 5 - HT 神经元的关系：IPN 中的 GABA 能神经元主要投射到 MnR，而 Glu 能神经元投射较少。光遗传学刺激 IPN 的 GABA 能神经元可在 MnR 的 5 - HT 神经元上记录到抑制性突触后电流（IPSC），且该电流可被 GABAAR 阻滞剂阻断，表明 IPN 的 GABA 能神经元直接投射并抑制 MnR 的 5 - HT 神经元。同时，MnR 投射的 IPN 神经元接收来自 vMHb 的胆碱能输入。
- MnR 5 - HT 神经元对社会冲突行为的影响：化学遗传学抑制 MnR 的 5 - HT 神经元，可使小鼠在社会冲突中表现出顺从行为，如在管测试中失败率增加，在 RIP 测试中攻击频率降低；激活 MnR 的 5 - HT 神经元，则可挽救被社会击败小鼠的顺从行为，使其在后续冲突中更易获胜或平局。
- cCKD 小鼠中 MnR 5 - HT 神经元的活动变化：在 cCKD 小鼠中，MnR 的 5 - HT 神经元在社会冲突时的活动增加；而在对照小鼠中，该神经元活动在冲突时略有下降。
研究结论
本研究表明，抑制胆碱能的 vMHb - IPN 通路可使小鼠在社会冲突中获胜，其机制可能是 IPN 对 MnR 的 5 - HT 神经元的抑制作用减弱；相反，激活该通路则使小鼠更易失败。此外，激活 MnR 的 5 - HT 神经元可挽救被击败小鼠的行为，这进一步支持了该通路在调节社会冲突行为中的关键作用。这些结果揭示了 Hb - IPN - MnR 通路在调节社会冲突中的进化保守性，为深入理解社会行为的神经机制提供了重要依据。同时，该研究也为相关精神疾病（如抑郁症、焦虑症等）的治疗提供了潜在的新靶点和理论基础，因为这些疾病与社会行为异常和 5 - HT 系统功能失调密切相关。未来研究可进一步探讨该通路在不同性别小鼠中的差异，以及其与其他神经通路的相互作用，以更全面地揭示社会行为的神经调控网络。
