高糖微环境中YTHDC1乳酸化修饰降低膀胱癌对Enfortumab Vedotin治疗的敏感性机制研究

本研究揭示了高糖微环境通过AARS1介导的YTHDC1乳酸化修饰，促进RNF183依赖性泛素化降解，进而抑制JUND-m6A-NECTIN4信号轴，导致膀胱癌（BC）对靶向NECTIN4的抗体偶联药物（EV）治疗敏感性降低的分子机制。临床数据与实验验证表明，糖尿病患者BC组织乳酸化水平显著升高，通过β-丙氨酸或JNK激活剂干预可逆转EV耐药性，为代谢异常肿瘤的精准治疗提供新策略。

　　

Highlights

研究团队发现糖尿病患者膀胱癌对EV治疗响应较差，其机制与高糖微环境诱导的乳酸代谢异常密切相关。临床样本分析显示，糖尿病BC患者肿瘤组织中总乳酸化水平较非糖尿病患者显著升高，且与NECTIN4表达呈负相关。

引言

膀胱癌（BC）作为泌尿系统常见恶性肿瘤，年死亡病例约17万例。靶向NECTIN4的抗体偶联药物EV在晚期BC治疗中展现出良好前景，但糖尿病患者疗效显著降低。代谢研究表明，高糖环境通过"Warburg效应"增加乳酸生成，而乳酸化修饰作为新型表观遗传调控机制，可能影响肿瘤治疗敏感性。

结果

高糖相关乳酸化水平下调膀胱癌对EV治疗的敏感性

临床队列显示糖尿病BC患者EV治疗客观缓解率降低43%，血清乳酸水平升高2.1倍。体外实验证实，40 mM葡萄糖或10 mM乳酸处理使HT1376细胞对EV的IC₅₀值从0.8 nM升至2.3 nM。PDX模型证实乳酸预处理使肿瘤体积增长较对照组增加178%。

AARS1介导的YTHDC1乳酸化促进蛋白降解

质谱分析鉴定YTHDC1第82位赖氨酸（K82）为保守乳酸化位点。AARS1过表达使YTHDC1蛋白半衰期从12小时缩短至4小时，而K82R突变可阻断该效应。糖尿病BC组织中YTHDC1蛋白水平降低61%，与NECTIN4表达呈正相关（R=0.38, p=0.0074）。

RNF183介导的泛素化降解机制

MG132处理可逆转高糖诱导的YTHDC1降解。Co-IP实验显示AARS1促进YTHDC1与E3连接酶RNF183结合，K48连接型泛素化增加3.7倍。突变体拯救实验证实K82位点对RNF183依赖性降解至关重要。

m⁶A依赖性调控机制

YTHDC1通过识别JUND mRNA的m⁶A修饰（定位3'UTR区）维持其稳定性，敲除YTHDC1使JUND mRNA半衰期从8小时降至3小时。双荧光素酶报告系统证实JUND直接激活NECTIN4启动子活性（3.2倍诱导）。

治疗策略探索

JNK激活剂Anisomycin使EV敏感性恢复至基线水平（IC₅₀ 1.1 nM），β-丙氨酸处理使肿瘤生长抑制率提高68%。机制上，Anisomycin通过激活JNK-JUND轴使NECTIN4表达回升2.4倍。

讨论

该研究首次揭示乳酸化-m⁶A交叉对话调控靶向治疗敏感性的机制。YTHDC1作为"分子桥梁"整合代谢信号与表观遗传调控，其K82位点成为潜在干预靶点。临床转化方面，建议对接受EV治疗的BC患者进行血糖监测，联合代谢调节剂可能改善预后。

研究局限性

样本量受临床试验规模限制（n=22），JNK激活剂的全身毒性需进一步评估。此外，RNF183上调机制尚未完全阐明，乳酸化如何精确调控E3连接酶活性仍需探索。未来研究将聚焦于开发特异性YTHDC1稳定剂及优化联合治疗方案。