神经元GPCR OCTR-1通过调控免疫基因和转录因子ELT-2介导线虫温度依赖性寿命响应

本期推荐：研究人员为揭示温度影响寿命的神经调控机制，以线虫为模型发现神经元GPCR OCTR-1通过ASH神经元感知温度变化，分别通过调控免疫基因（25°C）和肠道转录因子ELT-2（15°C）双向调节寿命。该研究首次阐明温度-神经-非神经组织的级联调控通路，为理解温度与衰老的关系提供新视角。论文发表于《iScience》。

　　温度与寿命的负相关性早在百年前就被发现，但传统"生命速率理论"认为这只是简单的热力学现象。近年研究表明，温度对寿命的影响可能是主动调控过程，然而其中的神经机制和分子通路仍不明确。华盛顿州立大学的研究团队在《iScience》发表论文，通过经典模式生物秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）揭示了神经元G蛋白偶联受体OCTR-1调控温度依赖性寿命的新机制。

研究采用全生命周期追踪、神经元特异性消融、转录组测序和RNA干扰等技术。通过构建octr-1(ok371)突变体，发现其在25°C寿命延长而在15°C缩短，表明OCTR-1双向调节温度响应。利用ASH神经元缺失株JN1713证实温度感知需要特定神经元参与。RNA-seq分析发现25°C时突变体下调110个胶原蛋白基因和91个免疫基因，15°C时则影响含ELT-2结合位点的基因。通过RNAi验证lys-5、lys-4等免疫基因和elt-2的功能。

"OCTR-1 modulates longevity responses to both warm and cold temperatures"部分显示，octr-1(ok371)在20°C寿命正常，但在25°C比野生型延长、15°C缩短，回补实验证实表型特异性。意外发现章鱼胺（OA）不是温度响应的配体，暗示情境依赖性信号传导。

"OCTR-1-dependent longevity responses to temperature are neurally regulated"揭示ASH神经元在温度响应中的核心作用。ASH(-)和ASH(-);octr-1(ok371)在25°C寿命延长、15°C缩短，且温度影响ASH介导的1-辛醇回避行为，证明其温度感知功能。

"Living at a cold temperature lowers the basal innate immune response during old age"通过转录组比较发现15°C下调95个免疫基因（如CUB样蛋白、C型凝集素等），其中C32H11.4 RNAi在20°C延长寿命，提示低温通过降低基础免疫应答延长寿命。

"OCTR-1 mediates warm temperature-induced lifespan shortening by regulating immune response genes"显示25°C时突变体下调lys-5、lys-4等基因，RNAi验证这些基因确实调控寿命。共表达网络分析揭示OCTR-1通过免疫基因调控高温响应。

"The transcription factor ELT-2 is regulated by OCTR-1 and contributes to cold temperature-induced lifespan extension"发现15°C时突变体影响含TGATAA（ELT-2结合位点）的基因，elt-2 RNAi在15/20°C均缩短寿命，表明ELT-2是温度非依赖的寿命调控因子。

该研究建立了"温度-神经元OCTR-1-远端组织"的调控框架：高温时通过ASH-OCTR-1-免疫基因轴缩短寿命，低温时通过ASH-OCTR-1-ELT-2通路延长寿命。这不仅解释了线虫的温度响应机制，也为哺乳动物体温调节与衰老的研究提供新思路。发现的免疫基因和ELT-2等靶点，可能成为干预衰老的新靶标。研究还提出"降低基础免疫应答促进长寿"的创新观点，为健康衰老策略提供理论依据。